Cruz alquilativa enantioselectiva | Catalizador Co., Ltd

Nature Communications volumen 13, número de artículo: 2953 (2022) Citar este artículo

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Los restos alquilo no polares, especialmente el grupo metilo, se utilizan con frecuencia para modificar moléculas bioactivas durante la optimización de plomo en química medicinal. Por lo tanto, las reacciones de acoplamiento cruzado alquilativo catalizadas por metales de transición mediante el uso de electrófilos C-O ambientalmente benignos y fácilmente disponibles se han establecido como herramientas poderosas para instalar grupos alquilo; sin embargo, el acoplamiento cruzado C (sp3) –C (sp2) mediante activación asimétrica del enlace aromático C-O para la síntesis de compuestos quirales alquilados sigue siendo difícil de alcanzar. Aquí, desbloqueamos un acoplamiento cruzado C (sp3) –C (sp2) mediante la activación enantioselectiva del enlace aromático C – O para la síntesis eficiente de compuestos versátiles de 2-alquil-2'-hidroxil-biarilo axialmente quirales. Al emplear un ligando de carbeno N-heterocíclico quiral único, esta transformación se logra mediante catálisis de níquel con un buen enantiocontrol. Los estudios mecanicistas indican que los complejos de níquel bisligados podrían formarse como especies catalíticamente activas en el acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo. Además, otros experimentos de derivación sugieren que esta metodología desarrollada es muy prometedora para la síntesis de moléculas complejas y la catálisis asimétrica.

La incorporación de restos alquilo no polares, especialmente el grupo metilo, se ha establecido como una herramienta poderosa para modificar moléculas bioactivas durante la optimización de plomo en química medicinal1,2. Por ejemplo, las bifenilamidas metiladas (BPA) exhiben un aumento de 200 veces en la afinidad de unión (Ki) de la MAP quinasa p38α que las BAP originales (Fig. 1a) 3. Por lo tanto, desarrollar estrategias para la incorporación eficiente y directa de grupos alquilo no polares representa un objetivo atractivo en la síntesis orgánica. Impulsadas por la fácil disponibilidad y la abundancia natural de compuestos a base de oxígeno, las reacciones de acoplamiento cruzado C(sp3)-C(sp2) catalizadas por metales de transición mediante la activación de enlaces aromáticos C-O recibieron mucha atención durante las últimas décadas y se han desarrollado. como una poderosa herramienta para la instalación de grupos alquilo (Fig. 1b)4,5,6,7,8,9,10. Por ejemplo, iniciado por el trabajo de Wenkert en 198411, se ha establecido una amplia gama de protocolos eficientes para la escisión alquilativa de enlaces C-O aromáticos12,13,14,15,16,17. Rueping y colaboradores también informaron sobre una alquilación desalcoxilativa eficiente de éteres arílicos mediante el empleo de un nucleófilo bifuncional de litio18. Además, los grupos de Chatani, Tobisu y Rueping revelaron acoplamientos cruzados C(sp3)-C(sp2) más generales mediante la activación del enlace C-O19,20,21,22. Muy recientemente, Shi y sus colaboradores demostraron el acoplamiento cruzado metilativo catalizado por níquel utilizando arenoles como material de partida directamente23. A pesar de estos avances, no se han informado ejemplos de acoplamiento cruzado C (sp3) –C (sp2) mediante la activación asimétrica del enlace C – O aromático.

a El efecto del grupo metilo no polar en la química medicinal. b Incorporación de grupos alquilo mediante activación de enlaces C-O aromáticos inactivados. c Productos naturales y catalizadores quirales derivados de compuestos quirales de tipo A. d Ruta sintética típica para la preparación de compuestos quirales de tipo A. e Escisión arilativa enantioselectiva del enlace aromático C-O (nuestro trabajo anterior). f Este trabajo: el acoplamiento cruzado alquilativo mediante la activación enantioselectiva del enlace aromático C-O. BINOL 1,1'-bi-2-naftol, grupo protector PG, grupo saliente LG, grupo funcional FG, MTBE metil tercbutil éter.

Por otro lado, los armazones de biarilo axialmente quirales, incluidos los compuestos axialmente quirales de tipo A (2-alquil-2'-hidroxil-biarilos), se encuentran muy extendidos en productos naturales24,25,26, y la mayoría de ellos han sido identificados como moléculas bioactivas27,28,29,30. De particular interés, en la síntesis asimétrica, se pueden derivar fácilmente una gran cantidad de ligandos y catalizadores privilegiados a partir del motivo de la estructura 2-metil-2'-hidroxil-biarilo axialmente quiral (Fig. 1c)31,32,33,34,35,36 ,37,38. Aunque se han dirigido una gran cantidad de esfuerzos hacia la síntesis eficiente de biarilos axialmente quirales, y se establecieron varias estrategias39,40,41,42,43, la síntesis de andamios axialmente quirales de tipo A sigue siendo un desafío, probablemente debido a la incapacidad de grupos alquilo no polares como grupo director y la escasa compatibilidad con el grupo funcional orto-hidroxilo (OH) libre en estas metodologías. Convencionalmente, la preparación de compuestos axialmente quirales de tipo A se realizaba mediante múltiples pasos, incluida la protección del grupo hidroxilo, el ensamblaje del grupo saliente, el acoplamiento cruzado catalizado por metales de transición y la desprotección, mediante el uso de 1,1′-bi-2-enantioenriquecido. derivados de naftol (BINOL) como materiales de partida, por lo que las aplicaciones prácticas de este andamio de biarilo axialmente quiral en síntesis asimétrica y descubrimiento de fármacos fueron limitadas debido a la mala economía de pasos y átomos (Fig. 1d) 44,45,46.

Recientemente, la reacción de acoplamiento cruzado de apertura de anillo enantioselectiva catalizada por metales de transición está surgiendo como una estrategia prometedora para la síntesis de esqueletos de biarilo axialmente quirales que poseen grupos funcionales nativos. 56. Al emplear esta estrategia, nos preguntamos si se podría revelar una reacción de acoplamiento cruzado enantioselectiva C (sp3) –C (sp2) a través de la escisión asimétrica del enlace C – O aromático catalizada por metales de transición de derivados de diarilfurano. Un protocolo catalítico enantioselectivo de este tipo poseerá enormes potenciales sintéticos para acceder a andamios de 2-alquil-2'-hidroxil-biarilo axialmente funcionalizados más diversos, proporcionando así una solución muy deseable para abordar los desafíos antes mencionados en la catálisis asimétrica. Sin embargo, en la etapa actual rara vez se han informado reacciones enantioselectivas de apertura de anillo que involucran la formación de enlaces C(sp3)-C(sp2), probablemente como resultado de la alta barrera de eliminación reductora de los complejos de metales de transición57,58,59. Por ejemplo, hasta la fecha, solo Hayashi y colaboradores han informado de un acoplamiento cruzado de apertura de anillo metilativo enantioselectivo utilizando dinaftiltiofeno como material de partida, y solo se observó un 68 % de ee51. Además, en nuestro acoplamiento cruzado arilativo enantioselectivo previamente informado, se demostró que el reactivo de metilo Grignard era un nucleófilo inadecuado y no se entregó ningún producto deseado, lo que sugirió aún más los desafíos en el acoplamiento cruzado enantioselectivo C(sp3)-C(sp2) de inactivados. electrófilos aromáticos de C – O (Fig. 1e) 54.

En este trabajo, al emplear un ligando de carbeno N-heterocíclico (NHC) quiral único, superamos los desafíos y desbloqueamos el protocolo de acoplamiento cruzado C (sp3) –C (sp2) mediante la activación enantioselectiva del enlace C – O aromático (Fig. 1f ). Se llevan a cabo estudios experimentales y computacionales del mecanismo que sugieren que los complejos de níquel bisligados podrían servir como especies catalíticamente activas para este acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo del enlace C-O aromático. Mediante el uso del sistema catalítico desarrollado, se obtienen esqueletos versátiles y axialmente quirales de 2-alquil-2'-hidroxil-biarilo con altos rendimientos y con alta enantioselectividad (hasta un 99 % de rendimiento y un 99,5 % de ee), y se realizan derivaciones adicionales para la síntesis. de varios esqueletos de biarilo axialmente quirales.

Desarrollo y optimización de reacciones. Comenzamos nuestra investigación eligiendo el acoplamiento cruzado de dinaftilfurano 1a con bromuro de metilmagnesio 2a como sistema modelo para la optimización de las condiciones de reacción debido al efecto mágico del metilo en el descubrimiento de fármacos (Tabla 1)1. Después de examinar varios parámetros de reacción, estuvimos encantados de descubrir que una combinación de Ni(cod)2 (10% en moles) y el ligando L1 de NHC quiral (20% en moles) podría facilitar el acoplamiento cruzado enantioselectivo deseado de manera eficiente en tolueno (0,1 M). ) a 60 °C durante 24 h, y se pudo obtener el biaril arenol 3a axialmente quiral deseado con un rendimiento aislado del 97 % y con un ee del 98 % (entrada 1). Los experimentos de control revelaron las funciones fundamentales del catalizador y el ligando en esta transformación (entradas 2 a 3). Por ejemplo, no se observó ningún producto deseado en ausencia de catalizador de níquel. Sobre la base de estos resultados, se utilizaron otros precatalizadores de níquel, como NiBr2 (dme) y NiBr2 estables al aire, como alternativas en la reacción de acoplamiento cruzado enantioselectivo diseñada (entradas 4 a 5). Si bien se pudieron observar resultados comparables cuando se usó NiBr2(dme), el compuesto 3a se obtuvo con un rendimiento de RMN del 18 % y 78 % ee cuando se usó NiBr2 (10 % en moles) como catalizador, tal vez como resultado de la escasa solubilidad en tolueno.

A continuación, evaluamos otras dimensiones de la reacción utilizando Ni (bacalao) 2 como precatalizador. Dado que el ligando desempeña un papel fundamental en el acoplamiento cruzado enantioselectivo catalizado por níquel, se investigó cuidadosamente el efecto de los ligandos y los resultados demostraron el papel único del ligando L1 para impactar el enantiocontrol en el acoplamiento cruzado enantioselectivo diseñado (entrada 6). En marcado contraste, el ligando L2, que demostró ser el ligando óptimo en nuestro trabajo anterior, no logró facilitar el acoplamiento cruzado enantioselectivo C (sp3) –C (sp2), y solo se observaron trazas de 3a. También se evaluaron el rendimiento de otros ligandos quirales de NHC (L3-L8), pero no se obtuvieron resultados mejorados. Por ejemplo, el uso de ligandos L3-L7 produjo el compuesto 3a con rendimientos casi cuantitativos, pero se observaron enantioselectividades deficientes. La evaluación de solventes indicó que el tolueno era superior a los solventes polares (entradas 7 a 10). Por ejemplo, el acoplamiento cruzado condujo a rendimientos bajos (<10%) cuando se utilizaron DCM y dioxano como disolvente. El acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo también se realizó a diferentes temperaturas (entradas 11 a 12) y se pudieron obtener resultados comparables. Si bien se obtuvo un rendimiento y una enantioselectividad ligeramente disminuidos cuando se usó un 12% en moles de ligando NHC quiral L1 o la mitad de la carga de catalizador estándar (entradas 13-14), solo se observó una pequeña cantidad del producto 3a cuando se usó un 1% en moles de catalizador de níquel. (entrada 15). Curiosamente, el yoduro de metil magnesio proporcionó el compuesto 3a con bajo rendimiento pero con buen ee, mientras que el cloruro de metil magnesio proporcionó el compuesto 3a con alto rendimiento con ee modesto (entradas 16-17), estos resultados indicaron claramente el efecto iónico fundamental en este acoplamiento cruzado enantioselectivo. .

Evaluación del alcance del sustrato. Habiendo desarrollado condiciones de reacción adecuadas para el acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo, a continuación nos embarcamos para examinar el alcance del sustrato del acoplamiento cruzado enantioselectivo C (sp3) –C (sp2) catalizado por níquel mediante la activación del enlace aromático C – O. Como se ilustra en la Fig. 2, los electrófilos C – O que llevan grupos alquilo en las posiciones 6 y 6' se identificaron como sustratos adecuados, y se observaron rendimientos y ee consistentemente altos (3a – 3e). Sin embargo, en el caso de un electrófilo que porta un grupo alquilo secundario, tal como un grupo ciclohexilo, el producto objetivo 3f se obtuvo con un rendimiento moderado y con un ee moderado. Los arenoles quirales (3g – 3h) se pudieron suministrar axialmente con resultados satisfactorios cuando se introdujeron grupos alquenilo y fenilo en los sustratos. Para nuestro deleite, una variedad de grupos funcionales, incluidos amina (3i), éter (3j) y grupo trifluorometilo (3k), fueron compatibles con este protocolo de acoplamiento cruzado enantioselectivo C (sp3) –C (sp2). Con respecto al efecto de posición de los sustituyentes en electrófilos C – O, se prepararon y examinaron los sustratos que llevaban sustituyentes en las posiciones 7 y 7', y se forjaron los productos deseados 3l y 3m con altos rendimientos y con alto ee. Además, el sustrato que contenía sustituyentes en las posiciones 4 y 4' también se sometió al sistema catalítico, se obtuvo el arenol axialmente quiral 3n con un rendimiento del 81% y con un ee del 94%.

A menos que se indique lo contrario, las reacciones se llevaron a cabo utilizando electrófilos C – O (0,2 mmol), R′ –MgBr (3,0 equiv.), Ni (bacalao) 2 (10 mol%), L1 (20 mol%) en PhMe ( 0,1 M) a 60 °C durante 24 h; aLa reacción se llevó a cabo a 80 °C; Se utilizaron bR′-MgCl (3,0 equivalentes) y las reacciones se realizaron a 60 °C durante 36 h; Se utilizó bromuro de etilmagnesio (Et-MgBr) (3,0 equivalentes); Se utilizó bromuro de ciclohexil magnesio (C6H11 – MgBr) (3,0 equivalentes); Se utilizó cloruro de fenilmagnesio (Ph-MgCl) (3,0 equivalentes).

Pasando al alcance del nucleófilo (Fig. 2), encontramos que el acoplamiento cruzado enantioselectivo del electrófilo C – O 1a con reactivos de arilmetilo Grignard podría realizarse sin problemas y entregar los productos correspondientes (3o – 3aa) de manera eficiente. Por ejemplo, los nucleófilos que poseen sustituyentes alquilo en diferentes posiciones podrían producir los productos correspondientes con altos rendimientos y un alto ee (3o–3r). Los sustituyentes en los reactivos de Grignard pueden variar en tamaño desde el grupo metilo hasta el grupo isopropilo y el grupo terc-butilo, y se observaron rendimientos y ee consistentemente buenos (3s y 3t). También se examinó la tolerancia del enlace sp2 C – O y los productos correspondientes 3u y 3v se pudieron proporcionar con buenos rendimientos y con buen ee, brindando así la oportunidad de construir moléculas más complejas mediante manipulaciones posteriores60. Mientras que se observó un menor rendimiento y enantioselectividad cuando se presentó el grupo metoxi en la posición para, probablemente debido al efecto electrónico. Además, el reactivo de 1-naftilmetilo de Grignard demostró ser un compañero de acoplamiento adecuado en condiciones estándar (3w). Los nucleófilos multisustituidos también se utilizaron con éxito en el acoplamiento cruzado enantioselectivo y ofrecieron una entrada prometedora para lograr arenoles axialmente quirales con un gran impedimento estérico.

Además de los reactivos de arilmetil Grignard, se realizó el acoplamiento cruzado enantioselectivo del sustrato 1a con el reactivo de terc-butil metil Grignard y se entregó el compuesto axialmente quiral 3ab con un rendimiento del 95 % y con un ee del 99 %. Además, también investigamos la reactividad de los reactivos de alquilo Griganrd que contienen β-H en condiciones estándar. Por ejemplo, el reactivo de alquil Grignard, tal como bromuro de etilmagnesio y bromuro de ciclohexilmagnesio, se examinaron en condiciones estándar. El análisis secuencial de las mezclas de reacción reveló que no se observaron productos de acoplamiento cruzado alquilativos. Sin embargo, debido a la interacción agóstica entre el centro de níquel y β-H61, se observó el compuesto de reducción formal 3ac mediante eliminación competitiva de β-H22,62. Además, se examinó el reactivo de fenil Grignard en condiciones de reacción estándar, se aisló el producto deseado 3ad con un rendimiento del 88 %, mientras que sólo se observó un ee del 20 %.

Investigación mecanicista. Durante la activación alquilativa enantioselectiva del enlace C-O aromático, se descubrió que el ligando L1 es un ligando potente para proporcionar los productos objetivo con altos rendimientos y con un alto ee. Para dilucidar el papel del ligando L1 en este acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo, nos propusimos explorar el mecanismo de reacción. Dada la dramática influencia del estado de ligadura del níquel en la activación de C-O aromático catalizada por metales de transición63,64,65,66, se realizaron experimentos de control para identificar el estado de ligadura del níquel en el acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo de electrófilos de C-O aromáticos. Al utilizar 5% en moles de Ni(cod)2 como fuente de níquel, la activación metilativa enantioselectiva del sustrato 1a se realizó en presencia de diferentes cantidades de ligando quiral L1, y se encontró que solo se observó un 76% de conversión y un 77% de ee cuando 6 Se usó un% en moles de ligando L1 como ligando; por el contrario, se pudo obtener un 99% de conversión y un 99% de ee usando un 20% en moles de ligando L1 (Fig. 3a), lo que sugiere que el complejo de níquel bis-ligado podría servir como catalizador. especies activas en el acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo catalizado por níquel. Por el contrario, se propuso el complejo de níquel monoligado como la especie catalíticamente activa en nuestra activación arilativa enantioselectiva del enlace aromático C-O previamente informada (consulte la Tabla complementaria 3)54,67.

a El efecto de la carga de ligando en la metilación enantioselectiva catalizada por Ni (cod) 2 / L1 del enlace aromático C – O; b Perfil de energía potencial (PES) del acoplamiento cruzado metilativo enantioselectivo catalizado por Ni (cod) 2 / L1. Negro: PES del acoplamiento cruzado metilativo enantioselectivo catalizado por Ni(L1)2; Azul: PES del acoplamiento cruzado metilativo enantioselectivo catalizado por Ni(L1).

Además, se realizaron estudios computacionales de metilación enantioselectiva catalizada por níquel del sustrato 1a para comprender el mecanismo detallado (Fig. 3b y Datos complementarios 1). Los resultados de nuestros cálculos revelaron que el complejo de níquel bisligado Ni (L1) 2 es significativamente más estable que las especies mono-L1 ligadas Ni (L1) (bacalao) y Ni (L1) en 15,5 y 41,4 kcal/mol, respectivamente. Alternativamente, la especie INT mono-ligada a L1 podría formarse mediante sustitución de ligando entre el sustrato 1a y el complejo Ni(L1)2 y este proceso fue obviamente endergónico en 18,2 kcal/mol. Aunque Ni(L1)2(bacalao) es ligeramente más estable que Ni(L1)2 en 3,0 kcal/mol, el ligando de bacalao no es esencial para el acoplamiento cruzado enantioselectivo debido al alto rendimiento y la alta enantioselectividad que se pueden obtener utilizando NiBr2. (dme) como fuente de níquel (Tabla 1, entrada 4). Por lo tanto, inicialmente se realizaron estudios computacionales sobre el mecanismo a través de la vía bisligada. A partir del complejo de níquel Ni(L1)2, pudo tener lugar una adición oxidativa del enlace C-O a Ni(L1)2 a través de TS1 con una barrera energética de 28,3 kcal/mol y generó un metalociclo A de seis miembros. el oxígeno a magnesio es exergónico en 20,2 kcal/mol en comparación con el intermedio A. Posteriormente, la transmetalación se produce fácilmente a través de TS2 con una barrera energética de 6,1 kcal/mol, lo que lleva al intermedio C. El C(sp2)-C(sp3) La eliminación reductora a través de TS3 finalmente produce el producto 3a-MgBr y regenera la especie de níquel bisligado Ni(L1)2 para el siguiente ciclo catalítico. En particular, se calculó que el estado de transición del estereoisómero TS1'' tenía una energía libre mayor que TS1 en 3,1 kcal/mol, lo que está de acuerdo con el resultado estereoquímico del acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo. A modo de comparación, también se llevaron a cabo cálculos de DFT en el ciclo catalítico mediante la vía monoligada. Los resultados mostraron que la adición oxidativa del enlace C – O a Ni (L1) (bacalao) a través de TS1 sufre una barrera energética muy alta (ΔG‡ = 54,1 kcal/mol) y, por lo tanto, se consideró la vía sin bacalao para el proceso monoligado. . Como se muestra en la Fig. 3b (línea azul), la vía monoligada pasa por pasos similares a los del caso de la bisligada. Sin embargo, toda la superficie de energía potencial para la vía monoligada se encuentra por encima de la de la bis-ligada, lo que concuerda con nuestros experimentos de control de que se requería una alta carga del ligando L1 para un buen rendimiento catalítico e indica además que el alquilativo enantioselectivo el acoplamiento cruzado se facilitó a través de una vía bisligada. En el caso del ligando L2, se localizó una vía bis-ligada similar (ver Fig. 22 complementaria) y se encontró que la adición oxidativa inicial del enlace C – O al complejo Ni (L2) 2 necesita superar una barrera de alta energía de 38,5 kcal/mol debido al impedimento estérico, lo que probablemente explica el pobre rendimiento de la metilación enantioselectiva catalizada por níquel del enlace aromático C-O mediante el uso del ligando L2.

Experimentos de síntesis y derivación a escala de gramos. El protocolo de acoplamiento cruzado enantioselectivo C (sp3) –C (sp2) podría ampliarse fácilmente a escala de gramos sin un efecto perjudicial (Fig. 4a). Por ejemplo, se podrían obtener 2,06 gramos del compuesto 3a con un rendimiento del 97 % con un 96 % de ee. Además, el arenol axialmente quiral 3z, que tiene un gran impedimento estérico, podría prepararse en una escala de 2,97 gramos con un 99% de ee. Para demostrar el potencial de aplicación de este acoplamiento cruzado enantioselectivo, se realizaron varias transformaciones enantiorretentivas basadas en los tres sitios modificables (Fig. 4b). Por ejemplo, al utilizar el sitio modificable sp2 C – H, el aldehído 4, que se presenta como precursor para preparar ligandos tipo salen y salan, podría proporcionarse con un rendimiento del 49 % sin ninguna erosión de la enantioselectividad a través de un intermedio de metoximetilo enmascarado 3a. Además, el compuesto 3o se trató con cloruro de dimetilcarbamoilo (DMCC) y el carbamato de fenol 5 generado se sometió a una activación olefinativa C(sp2)-H catalizada por rodio68, y proporcionó el compuesto 6 axialmente quiral con un rendimiento del 72% y con un 98% de ee. .

una síntesis en escala de Gram. b Derivaciones basadas en la modificación del enlace sp2 C-H. c Derivaciones basadas en la modificación del enlace bencílico sp3 C – H. d Derivaciones basadas en la modificación del enlace aromático C-OH. MOMCl clorometil metil éter, DMF dimetilformamida, DMCC cloruro de dimetilcarbamilo, DMAP 4-dimetilaminopiridina, AIBN azobisisobutironitrilo, NBS N-bromosuccinimida, dppe 1,2-bis(difenilfosfino)etano.

Con N-bromosuccinimida (NBS) como reactivo de bromación, la bromación mediada por azobisisobutironitrilo (AIBN) de la posición bencílico C – H podría ocurrir selectivamente y entregó el correspondiente bromuro bencílico axialmente quiral 7 con un rendimiento del 79% y con una enantioselectividad comparable (Fig. 4c). . El bromuro de bencilo se ha considerado un recurso versátil para transformaciones adicionales, como la preparación de catalizadores de aminofenol quirales y catalizadores de sulfuro bifuncionales31,32.

Sobre la base del sitio modificable C-OH, se realizó un experimento de triflación de 3z con anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf2O) y dio 8 con un rendimiento del 81% con un ee del 96%. Se realizaron más derivaciones basadas en el grupo OTf. Por ejemplo, el acoplamiento cruzado arilativo del compuesto 8 con el reactivo de fenil Grignard dio el compuesto 9 con un rendimiento del 37% y con un ee del 98% (Fig. 4d). De particular interés, a partir de arenoles axialmente quirales, la anilina atropisomérica podría proporcionarse directamente usando 2-bromopropanamida como reactivo de aminación según el método de Guo69, una transformación adicional de la anilina atropisomérica podría ofrecer yoduro de biarilo axialmente quiral44. Estas derivaciones y muchas otras certifican claramente que el acoplamiento cruzado enantioselectivo desarrollado mediante la escisión del enlace aromático C-O puede servir como una plataforma útil para acceder a diversos esqueletos quirales axiales.

Expansión racional. Inspirado por el creciente interés del grupo "metilo mágico" deuterado en el desarrollo farmacéutico70, se preparó CD3-MgI utilizando yodometano deuterado fácilmente disponible y se sometió al acoplamiento cruzado catalítico enantioselectivo del electrófilo 1a; sin embargo, solo se observó una conversión del 21% en condiciones de laboratorio. condiciones de reacción estándar. Imaginamos que la adición de MgBr2 podría mejorar la eficiencia de esta transformación al generar CD3-MgBr in situ y facilitar la escisión del enlace aromático C-O como un ácido de Lewis23. Por lo tanto, se establecieron condiciones de reacción modificadas agregando MgBr2 (5,0 equiv.) y elevando la temperatura de reacción a 80 °C, y facilitó la construcción del compuesto 3ae con un rendimiento del 55 % con un ee del 89 % (Fig. 5). También se examinaron otros electrófilos y se observaron los productos correspondientes con resultados satisfactorios (3af y 3ag).

Las reacciones se llevaron a cabo utilizando electrófilos C – O (1,0 equiv.), CD3 – MgI (4,0 equiv.), Ni (bacalao) 2 (10 mol%), L1 (20 mol%), MgBr2 (5,0 equiv.) en PhMe (0,1 M) a 80 °C durante 24 h. Se informaron rendimientos aislados, el ee se determinó usando HPLC quiral.

En resumen, hemos desarrollado un protocolo de acoplamiento cruzado C (sp3) –C (sp2) eficiente mediante escisión enantioselectiva del enlace C – O aromático inactivado. Al utilizar un ligando de carbeno N-heterocíclico (NHC) quiral único, este acoplamiento cruzado se facilita de manera eficiente mediante catálisis de níquel con buen enantiocontrol (hasta 99 % de rendimiento y 99,5 % de ee). La investigación mecanicista sugiere que el complejo de níquel bisligado podría actuar como especie catalíticamente activa en esta transformación. Además, el grupo CD3 también podría introducirse con éxito en las moléculas diana en condiciones de reacción simplemente modificadas. Esta química presenta una fácil disponibilidad de materiales de partida y condiciones simples. De particular interés, otras derivaciones de productos basados en sitios modificables sp2 C – H, sp3 C – H y C – OH demuestran el enorme potencial de aplicación de la metodología desarrollada como una plataforma útil para lograr diversas moléculas axialmente quirales, de ahí su aplicación generalizada. Se podrían anticipar avances en la síntesis de moléculas complejas y catálisis asimétrica.

Procedimiento representativo para la síntesis del compuesto axialmente quiral 3a. En una caja con guantes llena de nitrógeno, se añadió Ni(bacalao)2 (5,6 mg, 10 mol%), L1 (8,3 mg, 20 mol%) a un tubo sellado de 15 ml secado en horno que se cargó con una barra agitadora. A continuación, se añadió mediante una jeringa el reactivo de Grignard 2a en 2-Me-THF (3,0 M, 0,2 ml, 3,0 equiv.). Se tapó el vial y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, momento en el cual era una solución homogénea de color marrón. El disolvente 2-Me-THF se eliminó al vacío. Luego, se añadió al vial el electrófilo C – O 1a (53,7 mg, 0,2 mmol) y tolueno anhidro (0,1 M) y se selló la tapa. La mezcla se agitó a 60 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl acuoso (1,0 M) y se lavó con EtOAc (3,0 ml * 2). Se combinaron las capas orgánicas, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La reacción proporcionó el compuesto 3a con un rendimiento aislado del 97 % en forma de un sólido blanco. Todos los compuestos nuevos se caracterizaron completamente (ver Método complementario).

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el artículo y en sus archivos de información complementaria. La correspondencia y las solicitudes de materiales deben dirigirse a GL ([email protected]) y ZCC ([email protected]).

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Agradecemos el apoyo financiero de la Universidad Agrícola de Anhui, la Fundación Provincial de Ciencias Naturales de Anhui (Subvención No. 2108085QC119 a ZCC y 2108085Y04 a GL) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Subvención No. 22003001 a GL).

Estos autores contribuyeron igualmente: Zishuo Zhang, Jintong Zhang, Quan Gao.

Laboratorio de Ingeniería de la Provincia de Anhui para el Desarrollo y Aplicación de Pesticidas Verdes, Facultad de Protección Vegetal, Universidad Agrícola de Anhui, Hefei, Anhui, 230036, China

Zishuo Zhang, Jintong Zhang, Quan Gao, Haiqun Cao, Tingting Sun y Zhi-Chao Cao

Instituto de Ciencias Físicas y Tecnología de la Información, Universidad de Anhui, Hefei, 230601, China

Yu Zhou y Gen Luo

Escuela de Química e Ingeniería Química, Universidad Normal de Shaanxi, Xi'an, Shaanxi, 710119, China

Mingyu Yang

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ZZ, JZ y QG contribuyeron igualmente a este trabajo. ZZ, JZ y QG realizaron los experimentos y analizaron los datos. MY, HC y TS ayudaron en la purificación de compuestos y el análisis de datos. YZ y GL realizaron cálculos DFT. ZCC diseñó y dirigió todo el proyecto y escribió el manuscrito.

Correspondencia a Gen Luo o Zhi-Chao Cao.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Tiow-Gan Ong y a los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores pares están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Zhang, Z., Zhang, J., Gao, Q. et al. Acoplamiento cruzado alquilativo enantioselectivo de electrófilos C-O aromáticos inactivados. Nat Comuna 13, 2953 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30693-x

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Recibido: 15 de diciembre de 2021

Aceptado: 11 de mayo de 2022

Publicado: 26 de mayo de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30693-x

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