Iridio

Nature Communications volumen 13, número de artículo: 3344 (2022) Citar este artículo

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La aminación reductiva asimétrica directa es uno de los métodos más eficientes para la construcción de aminas quirales, en el que el alcance de los socios de acoplamiento de aminas aplicables sigue siendo un desafío importante. En este estudio describimos que las alquilaminas primarias sirven efectivamente como fuentes de N en la aminación reductiva asimétrica directa catalizada por el precursor de iridio y ligandos de fosforamidita quirales estéricamente sintonizables. Los estudios de la teoría funcional de la densidad del mecanismo de reacción implican que los sustratos de alquilamina sirven como un ligando de iridio reforzado por una atracción de enlace de hidrógeno (N)HO(P), y la adición de hidruro se produce a través de un estado de transición de esfera externa, en el que el enlace Cl-H H juega un papel importante. Mediante este conciso procedimiento, se han sintetizado en un solo paso cinacalcet, tecalcet, fendilina y muchas otras aminas quirales relacionadas con altos rendimientos y excelente enantioselectividad.

Las N-alquilaminas enantioméricamente enriquecidas son motivos estructurales comunes para los ingredientes farmacéuticos activos (Fig. 1a). La creciente demanda ha impulsado el desarrollo de métodos novedosos y eficientes para su síntesis1,2,3, incluidas dos rutas prácticas y altamente eficientes, la hidrogenación asimétrica4,5,6,7,8,9 y la aminación reductora10,11,12,13. 14,15 (Figura 1b). La aminación reductora asimétrica directa (DARA) es uno de los enfoques más eficientes para la construcción de aminas quirales al permitir el acoplamiento de cetonas con aminas en un solo paso en lugar de tomar una ruta tortuosa a través de la preparación, reducción y/o la eliminación de iminas/enaminas. después de la N-desprotección. Para el DARA catalizado por metales de transición, a medida que se han logrado algunos avances, el alcance aplicable de los socios de acoplamiento de aminas aún es muy limitado. Aparte de los DARA intramoleculares16,17,18,19,20,21,22,23, la mayoría de las fuentes de N de DARA reportadas generalmente se dividen en tres categorías: sales inorgánicas de amonio24,25,26,27,28,29/amoníaco30 para el síntesis de aminas primarias; arilaminas31,32,33,34,35, las fuentes de N aplicadas popularmente, aunque muchas veces el grupo N-Ar en el producto no es deseado y debe eliminarse, lo que conduce a productos de aminas quirales secundarias; y un ejemplo de fuentes de aminas secundarias para la construcción de productos de aminas quirales terciarias36. Además, existen algunas otras aminas especiales reportadas esporádicamente, incluidas las bencilaminas37,38, la difenilmetilamina39,40,41, la hidrazina42 y las hidrazidas43,44.

a Representa productos farmacéuticos N-alquilo. b Métodos prácticos para la síntesis de N-alquilaminas. c Este trabajo: alquilaminas primarias como fuentes de N para DARA.

Anteriormente, solo había un ejemplo que utilizaba una alquilamina, MeNH2, como pareja de acoplamiento N en DARA catalizados por metales de transición45, y algunos casos en los que alquilaminas especiales, como bencilaminas38,39 difenilmetilamina39,40,41, y Se utilizaron alilamina46. Incluso la literatura sobre la hidrogenación asimétrica de las N-alquiliminas correspondientes para formar directamente las N-alquilaminas es extraordinariamente escasa47,48,49,50,51,52, de las cuales en dos casos las N-alquilaminas se transformaron in situ en Productos N-SiH2Ph y N-Boc para disminuir los efectos inhibidores sobre los catalizadores49,50,51. Una de las principales razones de esta limitación en la investigación de DARA es que los grupos alquilo no podían coordinarse ni interactuar con las especies catalíticas en funcionamiento a través de interacciones secundarias, por ejemplo, enlaces de hidrógeno, efectos π e interacciones electrostáticas.

También es un factor importante el efecto inhibidor de las especies que contienen nitrógeno, en este caso de las N-alquilaminas e iminas ricas en electrones, sobre el catalizador. Otra dificultad para retrasar la utilidad efectiva de las alquilaminas primarias en DARA es que los productos directos son aminas secundarias, que podrían servir como nuevos socios de acoplamiento para continuar reaccionando con sustratos de cetonas y formar aminas terciarias36. Postulamos que la aplicación de ligandos quirales de fácil sintonización estérica, que sean capaces de confinar eficientemente la posición de los grupos alquilo durante el proceso catalítico, junto con las aceleraciones de los aditivos, puede abordar este problema.

Aquí presentamos un DARA altamente eficiente de varias cetonas con alquilaminas primarias para la síntesis de las N-alquilaminas secundarias quirales correspondientes catalizadas por un complejo de iridio-fosforamidita al 0,05% en moles (Fig. 1c). Los ligandos quirales de fosforamidita evolucionados con voluminosos sustituyentes 3,3′-1-naftilo gestionan con éxito el proceso enantioselectivo de la reacción con la falta de interacciones secundarias entre los grupos alquilo y el complejo catalítico. Además, se han llevado a cabo estudios computacionales para proporcionar información útil sobre el mecanismo de reacción y revelar una vía de adición de hidruro de esfera externa, en la que dos atracciones de enlace de H, una entre (P)O del ligando quiral de fosforamidita y (N)H y el otro entre el cloro sobre iridio y el sustrato imina, juegan papeles importantes.

El presente estudio se inició mediante la aminación reductora directa de acetofenona 1 y 3-fenilpropilamina 2, para imitar una alquilamina, que fue catalizada por el catalizador in situ generado a partir de [Ir(bacalao)Cl]2 y quiral basado en H8-BINOL. ligando L1 (Tabla 1). Los ligandos de fosforamidita monodentados han tenido éxito en numerosas áreas de investigación catalítica debido a su alto grado de sintonizabilidad tanto en propiedades electrónicas como estéricas, y a su facilidad de preparación a bajo costo53,54. A partir de la breve selección de solventes podemos ver que, aunque múltiples solventes condujeron a excelentes rendimientos para la reacción, solo el metanol prótico y el trifluoroetanol mostraron una enantioselectividad moderada (Tabla 1, entradas 1 a 6).

Para explotar suficientemente la característica de fácil ajuste de este tipo de ligandos, modificamos deliberadamente la estructura principal de H8-BINOL introduciendo grupos metilo, fenilo y 1-naftilo en las posiciones 3,3' y sintetizamos los ligandos L2, L3. y L4. En comparación con los resultados de L1, el rendimiento de la reacción y la enantioselectividad de L2 disminuyeron en un 17% y un 11% respectivamente, lo que indica que los grupos metilo en las posiciones 3,3' comprometieron la coordinación adecuada del sustrato con el complejo de metal de transición. Si bien los sustituyentes se ampliaron a grupos fenilo, el valor de ee mejoró significativamente hasta el 69 % (Tabla 1, entrada 8). Para ampliar aún más el tamaño de los segmentos incrustados a grupos 1-naftilo (L4), la enantioselectividad se elevó al 86% (Tabla 1, entrada 9). La estereoselectividad mejorada indica que los espaciosos grupos 1-naftilo en L4 podrían confinar efectivamente el sustrato de imina para una mejor diferenciación estérica (Fig. 2)55

a Estructuras de ligandos desarrollados. b Interacciones ligando-sustrato.

Se ha demostrado que los aditivos en las reacciones DARA son perfectamente competentes para mejorar significativamente tanto la reactividad como la selectividad de la reacción31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,56,57. 58. Es bien sabido que el isopropóxido de titanio puede facilitar la formación de intermediarios de imina59. También se evaluaron algunos otros aditivos comunes, yodo, ácidos/bases de Brønsted/Lewis y aniones no coordinados (Tabla 1, entradas 10 a 14). Entre ellos, el ácido de Lewis FeCl3 aumentó efectivamente el rendimiento de la reacción y la estereoselectividad (Tabla 1, entrada 14). Una evaluación adicional del disolvente reveló que la combinación de trifluoroetanol y acetato de metilo proporcionó un valor ee satisfactorio del 97 % con un rendimiento de reacción excelente. Especulamos que fue el HCl del ácido de Brønsted generado a partir de la hidrólisis del FeCl3 del ácido de Lewis en el sistema de reacción lo que promovió con éxito la estereoselectividad. Esto se demostró por el resultado de la mera adición de 30% en moles de sal clorhidrato de 2 (Tabla 1, entrada 17). Cuando la carga de catalizador se redujo a 0,02% en moles, la reacción aún se desarrolló sin problemas sin una erosión significativa en la reactividad y selectividad con un rendimiento del 88% y un ee del 95% (Tabla 1, entrada 19).

Con base en las condiciones óptimas para nuestro DARA catalizado por iridio, en primer lugar se sondeó el alcance de las cetonas aromáticas con 3-fenilpropilamina 2 como socio de amina representativo aplicando un 0,05% en moles del catalizador de iridio generado in situ (Fig. 3a). En los casos en que los enantiómeros de los productos no pudieron separarse mediante las columnas de HPLC quirales disponibles, se utilizó bencilamina como compañero de acoplamiento de las cetonas. Al principio, examinamos los efectos de la propiedad electrónica y el impedimento estérico en las reacciones de las ariletanonas sustituidas. Parecía que los sustituyentes comunes, incluidos los grupos de pequeño tamaño en la posición orto, no tenían una influencia significativa en los rendimientos de la reacción o la estereoselectividad (productos 3 a 21), independientemente de sus propiedades de extracción o donación de electrones. Vale la pena mencionar que para algunos sustratos con impedimento estérico, los productos correspondientes aún se obtuvieron en excelentes valores de ee (productos 22–23, 26–29). Para lograr mejores resultados para los productos 27–29 que requieren espacio, se aplicó el ligando quiral modificado L5 (Fig. 3) y mostró una estereoselectividad más alta con la configuración espacial opuesta a L4, lo que demuestra aún más la versatilidad de esta clase de ligandos. Para nuestro deleite, varios grupos funcionales, incluidos nitro (-NO2), benciloxi (-OBn), tioéter (-SMe), carbamato de terc-butilo (-NHBoc), éster de borato y éster, fueron todos bien tolerados durante esta transformación, en la que se obtuvieron los productos correspondientes 30-35 con buenos rendimientos y excelentes ees. En esta reacción se podría emplear la cetona heteroaromática 2-acetiltiofeno para proporcionar 36 con un alto rendimiento y buena enantioselectividad.

a Alcance de cetonas aromáticas. b Alcance de la amina. Condiciones: [Ir]-L4 0,05% molar; cetona 0,3 mmol, amina 0,95 equiv. (MeNH2 y nPrNH2 eran 1,5 equiv.), Ti(OiPr)4 1,2 equiv., FeCl3 30 % molar, disolvente (CF3CH2OH/MeOAc 1:1) 1,2 ml, 40 oC, 24 h; Los rendimientos fueron rendimientos aislados; Los excesos enantioméricos se determinaron mediante HPLC quiral después de que los productos se convirtieron en las correspondientes acetamidas. aCondiciones de reacción: [Ir]-L5 0,1% molar, Ti(OiPr)4 1,2 equivalentes, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno 10% molar, Et3N·HCl 30% molar, MeOAc 2 ml , 60 atm H2, 60 oC, 24 h.

A continuación, se exploró el alcance de las aminas alifáticas primarias con acetofenona o 1′-acetonaftona como socios cetónicos representativos (Fig. 3b). Es importante señalar que la bencilamina fue un valioso socio de acoplamiento para DARA con 1 que conduce al producto N-Bn correspondiente, que podría desprotegerse fácilmente en condiciones suaves para producir α-feniletilamina60,61, un componente básico versátil y de resolución común. Reactivo en síntesis orgánica. La amina aromática anilina como nucleófilo más débil también fue una fuente de N adecuada para que la reacción de acoplamiento reductor con acetofenona proporcionara excelentes resultados. Los DARA de 1 y las fuentes de aminas alifáticas puras que portan grupos alquilo lineales o cíclicos también se desarrollaron sin problemas para producir los productos 40-46 con excelente enantioselectividad y rendimiento. Es importante destacar que las fuentes de N con segmentos heteroaromáticos, como furano, tiofeno, indol y piridina, se acoplan reductivamente con acetofenona con éxito para proporcionar los productos 47–50. Además, el sistema catalítico toleró eficazmente los grupos funcionales NHBoc, olefina y éter (productos 51 a 53).

Después de haber realizado con éxito las reacciones DARA de cetonas aromáticas con aminas, nos interesó la aplicabilidad de esta catálisis con iridio en alquilcetonas para la síntesis de aminas alifáticas quirales, que son difíciles de sintetizar mediante métodos catalíticos asimétricos, debido a la falta de los mencionados anteriormente. interacciones secundarias entre sustratos y el complejo catalítico62,63. Hasta la fecha, los ejemplos exitosos de DARA de alquil-alquilcetonas son muy escasos, en los que se utilizaron algunas aminas asociadas especiales, anilinas, difenilmetanamina y benhidrazida, para obtener anclajes adicionales con los catalizadores31,32,33,34,35,40. El logro en el acoplamiento reductor de cetonas aromáticas nos impulsó a validar este protocolo para sustratos de alquil-alquilcetona más desafiantes. Afortunadamente, se descubre que el sistema catalítico de iridio-L4 funcionó bien en esta categoría de sustrato (Fig. 4a). En consecuencia, varias cetonas alifáticas con segmentos lineales, ramificados y cíclicos reaccionaron prósperamente con alquilaminas para proporcionar eficazmente las aminas alifáticas quirales 54–61 con excelentes rendimientos y enantioselectividades. Es importante destacar que este procedimiento también fue muy eficaz con cetonas y aminas con componentes alquílicos puros para producir las todas alquilaminas 59–61. L6 se utilizó en la síntesis de los productos 60 y 61 para valores de ee más altos, lo que nuevamente mostró la ventaja de la propiedad de fácil ajuste de este tipo de ligando.

un alcance de cetona alifática. b Aplicaciones en fármacos y síntesis de intermediarios clave. Condiciones: [Ir]-L4 0,05% molar; cetona 0,3 mmol, amina 0,95 equiv. (MeNH2 era 1,5 equiv.), Ti(OiPr)4 1,2 equiv., FeCl3 30 % molar, disolvente (CF3CH2OH/MeOAc 1:1) 1,2 ml, 40 oC, 24 h; Los rendimientos fueron rendimientos aislados; Los excesos enantioméricos se determinaron mediante HPLC quiral o GC después de que los productos se convirtieron en las acetamidas correspondientes (para el producto 59, se convirtió en benzamida). Para sustratos en la Fig. 4a, FeCl3 0% molar, amina 1,1 equiv., disolvente (CF3CH2OH/MeOAc 1:5) 1,2 ml. Se utilizó a(R)-L6 en lugar de L4. Se utilizó b(S)-L4 en lugar de L4.

Para mostrar la utilidad práctica, se llevó a cabo una reacción a escala de 10 gramos (Fig. 4b). Catalizados por 0,05% en moles del complejo Ir-L4, 10 gramos de acetofenona se acoplaron de manera reductiva de manera eficiente con 8,5 gramos de bencilamina para producir 16,7 gramos de N-bencil-1-feniletan-1-amina 38 con un rendimiento del 94% y un ee del 95%. que fueron similares a los resultados de la reacción a pequeña escala. Para demostrar aún más el potencial, esta catálisis de iridio se aplicó en la síntesis de una colección de productos farmacéuticos e intermediarios clave importantes para las ciencias biológicas. Utilizando 3-(3-(trifluorometil)fenil)propan-1-amina como fuente de amina, el agente calcimimético cinacalcet se pudo sintetizar a escala de gramos mediante este protocolo con un rendimiento del 96 % y un ee del 94 %. De manera similar, se prepararon tecalcet y fendilina en excelentes ee y altos rendimientos. Con metilamina como compañero de acoplamiento, se construyeron eficazmente los intermediarios clave de rivastigmina y orvepitant, 62 y 66.

Para obtener información sobre las características completas de la reacción de esta catálisis de iridio, realizamos cálculos DFT utilizando el programa Gaussiano 0964 en el nivel teórico B3LYP-D3 con la base 6–311 G(d,p) establecida para C, P, N, O. , F, Cl, H y LANL2DZ para Ir. Dado que utilizamos un solvente mixto en el experimento, realizamos el cálculo por separado en ambos solventes y encontramos que las energías en CF3CH2OH (ver Datos complementarios 1) son comúnmente más bajas que en EtOAc (ver Datos complementarios 2). Con base en los resultados de los cálculos y la literatura sobre catálisis de iridio65,66,67,68, propusimos una posible vía de reacción (Fig. 5a) y resumimos los perfiles de energía (Fig. 5b). Se emplearon L3, acetofenona 1 y metilamina para simplificar el proceso de cálculo. Inicialmente, la metilamina se coordina con Ir y rompe el dímero I69, generado in situ a partir de [Ir(cod)Cl]2 y L3, para formar el complejo II, que se estabiliza sustancialmente mediante una atracción de enlace H entre el (N)-H de metil amina y (P) -O del ligando quiral L3 (Fig. 5b, TS3-S) con la distancia H – O a 2.0 Å. Este paso es bastante fácil y exergónico de 12,8 kcalmol-1, seguido de la adición oxidativa, en la que se activa H2 y se agrega a Ir(I) a través del estado de transición TS1 para producir Ir(III) (intermedio IV). Luego, la segunda molécula de H2 entrante prefiere coordinarse en la posición cis de P que en la posición trans (ver los intermedios competitivos IV′ y IV″ en la Fig. 5) para formar el complejo V. Y con la ayuda del sustrato imina, Las heterocleaves y el hidruro resultante se agregan a Ir para formar un complejo de par iónico apretado67 VI a través del estado de transición TS2 con una barrera de activación de 9,9 kcalmol-1.

un ciclo catalítico. b Perfiles energéticos de Gibbs.

Los orígenes de la enantioselectividad ocurren en el paso de adición de hidruro. Desde el estado de transición optimizado TS3-S podemos ver que la distancia entre el ion cloruro en Ir y el protón en la imina es 2,53 Å, lo que indica que hay una interacción de enlace H (Fig. 5b). Los agregados de hidruro de la cara Si del sustrato de imina (TS3-S) se ven favorecidos termodinámicamente en 1,6 kcalmol-1 que los de la cara Re (TS3-R), para producir el producto de amina y regresar al complejo IV con el liberación de 26,4 kcalmol-1 de energía libre de Gibbs. En el estado de transición competitivo (TS3-R '), existe una interacción de enlace H similar entre uno de los iones hidruro en Ir y el protón en imina (HH 2.22 Å, Fig. 5b). Durante el ciclo catalítico, el sustrato de imina no se coordina directamente con el centro metálico de iridio, es decir, la adición de hidruro es un proceso de esfera externa, en el que los grupos aromáticos voluminosos en las posiciones 3,3′ del BINOL-quiral Los ligandos de fosforamidita L3 y L4 contribuyen forzando al sustrato de imina a ir a la esfera exterior del complejo catalítico.

También calculamos la energía de Gibbs para las vías de adición de H de la "esfera interna", en las que el estado de oxidación del iridio cambia de +1 a +3 (ver Datos complementarios 3). Las dos vías diferentes comparten los intermedios tempranos II, III y IV, y el estado de transición TS1. En comparación con el estado de transición de adición de hidruro único TS3 de la vía de la "esfera exterior", hay dos estados de transición de adición de H para la "esfera interior", IS-TS2 e IS-TS3, a través de los cuales dos hidruros se añaden a C y N del sustrato imina posteriormente. La energía libre de Gibbs para el segundo estado de transición, IS-TS3, es mucho mayor que la de TS3, lo que permite que la alternativa de la "esfera exterior" ocurra con mayor probabilidad.

En resumen, hemos aplicado con éxito alquilaminas primarias como fuentes de N en aminaciones reductoras asimétricas catalíticas directas de una amplia gama de cetonas. Una característica notable de los ligandos de fosforamidita quirales aplicados es su capacidad de ajuste para acomodar nuestros sustratos específicos. Usando tan solo 0,02% en moles de catalizador, el procedimiento desarrollado es efectivo para cetonas tanto aromáticas como alifáticas, ofreciendo varias alquilaminas secundarias quirales con excelente enantioselectividad y altos rendimientos. Se sintetizó facialmente una colección de productos farmacéuticos e intermediarios importantes en un solo paso. El experimento a escala de 10 gramos demuestra aún más la utilidad práctica de esta metodología. Los estudios de DFT revelan que el sustrato de amina sirve como ligando del centro del metal de transición y la adición de hidruro se produce a través de un estado de transición de esfera externa, en el que hay dos atracciones de enlace de H, una entre el (N)-H de la amina. sustrato y (P)-O del ligando quiral y el otro entre el ion cloruro en Ir y el protón en el intermedio imina. Nuestro protocolo amplía enormemente el alcance de los socios de acoplamiento de N para la investigación actual de aminación reductiva asimétrica, abriendo la puerta a la síntesis directa y eficiente de aminas secundarias quirales relacionadas.

En una caja con guantes llena de nitrógeno, se disolvieron [Ir(bacalao)Cl]2 (2,0 mg, 3 mmol) y L4 (3,3 mg, 12,6 mmol) en trifluoroetanol anhidro (2 ml) en un vial de 10 ml equipado con una barra agitadora. . La solución anterior se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos para generar in situ el complejo Ir-L4. A un vial de 5 ml equipado con una barra agitadora se le añadieron sustratos cetona (0,3 mmol) y amina (0,29 mmol, 0,95 equiv.), seguido de la adición de trifluoroetanol anhidro (0,5 ml), Ti(OiPr)4 (0,36 mmol, 1,2 equiv.), FeCl3 (0,09 mmol, 30 mol%) y la solución del complejo Ir-L4 (50 μL, 0,05 mol%). La cantidad total de disolvente se llevó a 1,2 ml (CF3CH2OH/MeOAc = 1:1). El vial resultante se transfirió a un autoclave, que se purgó con H2 3 veces y luego se cargó con H2 (40 atm) y se agitó a 40 oC durante 24 h. Una vez completada la reacción, se liberó lentamente el gas hidrógeno y se concentró la solución de reacción para dar los productos brutos, que se purificaron mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc de 10/1 a 2/1 con Et3N al 0,5%). ) para costear el producto final.

Los autores declaran que los datos que respaldan las conclusiones de este estudio están disponibles en el artículo y en su archivo de Información complementaria.

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Se agradece el apoyo financiero de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (21772155, MC) y el Fondo Científico de Northwest A&F. Agradecemos enormemente al HPC de la Universidad Northwest A&F por los cálculos de DFT realizados en este trabajo.

Estos autores contribuyeron igualmente: Zitong Wu, Wenji Wang.

Facultad de Química y Farmacia, Universidad Northwest A&F, Yangling, Shaanxi, 712100, China

Zitong Wu, Wenji Wang, Haodong Guo, Haizhou Huang y Mingxin Chang

Facultad de Protección Vegetal, Centro de Investigación de Ingeniería y Tecnología de Biopesticidas de Shaanxi, Universidad A&F del Noroeste, Yangling, Shaanxi, 712100, China

Zitong Wu y Mingxin Chang

Facultad de Química, Ingeniería Química y Ciencia de Materiales, Centro de Innovación Colaborativa de Sondas Funcionalizadas para Imágenes Químicas en las Universidades de Shandong, Universidad Normal de Shandong, 88 Wenhuadong Road, Jinan, 250014, China

Guorui Gao

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ZW y HG establecieron las condiciones de reacción. WW realizó los cálculos DFT. ZW, GG y HH ampliaron el alcance del sustrato. MC concibió y supervisó el proyecto y escribió el manuscrito. Todos los autores discutieron los resultados y comentaron el manuscrito.

Correspondencia a Mingxin Chang.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores pares están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Wu, Z., Wang, W., Guo, H. et al. Aminación reductora asimétrica directa catalizada por iridio utilizando alquilaminas primarias como fuentes de N. Nat Comuna 13, 3344 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31045-5

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Recibido: 09 de febrero de 2022

Aceptado: 30 de mayo de 2022

Publicado: 10 de junio de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-31045-5

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