Fosforilación regioselectiva de C-H impulsada electroquímicamente de metalocenos del grupo 8

Nature Communications volumen 13, número de artículo: 3496 (2022) Citar este artículo

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Los metalocenos son pilares privilegiados para la síntesis y la catálisis. Sin embargo, la funcionalización C-H deshidrogenativa directa de metalocenos asimétricos sufre problemas de reactividad y selectividad. En este documento, informamos una fosforilación regioselectiva de C-H impulsada electroquímicamente de metalocenos del grupo 8. Las investigaciones mecanicistas indican que este acoplamiento cruzado deshidrogenativo se produce mediante una sustitución radical electrófila del metaloceno por un radical fosforilo, facilitada por el propio metaloceno. Este trabajo no solo ofrece una síntesis eficiente y divergente de metalocenos fosforilados, sino que también proporciona una guía para interpretar la reactividad y regioselectividad para la funcionalización C-H de metalocenos asimétricos.

Desde su descubrimiento a principios de la década de 19501,2,3,4,5, el ferroceno y sus derivados metaloceno han recibido amplia atención debido a sus amplias aplicaciones en física6, ciencia de polímeros7 y medicina8, 9. Con respecto a la síntesis orgánica y la catálisis, el metaloceno Las fosfinas a base de fosfinas han demostrado ser ligandos o catalizadores privilegiados (Fig. 1a) 10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20. Aunque existen métodos bien establecidos para la síntesis de metalocenos simples y no sustituidos, la construcción de derivados de metaloceno sustituidos sigue siendo un desafío. Se han utilizado dos enfoques generales para la síntesis de metalocenos sustituidos. La primera estrategia es la coordinación de los precursores de ciclopentadienilo sustituidos con el complejo metálico correspondiente (Fig. 1b)21,22,23. Si bien es confiable, este enfoque generalmente requiere la síntesis en múltiples pasos de precursores de ciclopentadienilo sustituidos y cantidades estequiométricas de bases fuertes. La segunda estrategia implica la funcionalización C-H del metaloceno. Este último muestra una mejor economía de pasos, pero se basa en bases sólidas o grupos directores preinstalados24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38. Por lo tanto, es de gran importancia abordar los desafíos en el desarrollo de un protocolo eficiente y conciso para la construcción de metalocenos sustituidos.

a Metalocenos representativos y sus derivados. b Estrategias generales para sintetizar metalocenos sustituidos y sus derivados. c Desafíos de regioselectividad en la funcionalización deshidrogenativa directa de metalocenos asimétricos. d Este trabajo: Fosforilación regioselectiva de C-H impulsada electroquímicamente de metalocenos del grupo 8.

En comparación con el complejo de bisciclopentadienilo, la funcionalización directa C-H de los indenilmetalocenos plantea un desafío adicional en el regiocontrol. Con seis enlaces sp2 C-H similares en el resto indenilo, el indenil metaloceno 4-sustituido es un sustrato asimétrico representativo para la funcionalización C-H (Fig. 1c). En teoría, se esperaría que se formaran seis posibles regioisómeros. Proponemos desarrollar un sistema para controlar la regioselectividad mediante la diferenciación selectiva de sitio de los seis enlaces sp2 C-H similares. Basado en el principio de conservación de masa, esta funcionalización directa de C-H generará un equivalente molar de gas hidrógeno o un subproducto asociado. Por lo general, se requiere un oxidante externo como eliminador de hidrógeno. Mientras tanto, la síntesis electroquímica39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51 es un método poderoso para facilitar reacciones oxidativas de acoplamiento cruzado52,53,54,55,56,57, 58 en condiciones libres de oxidantes externos mediante oxidación anódica. Especialmente, la fosforilación electroquímica59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70 ha surgido como un enfoque complementario a los métodos convencionales para formar enlaces C-P.

Aquí, informamos una fosforilación C-H regioselectiva eficiente de metalocenos del grupo 8 (Fig. 1d). Este protocolo de acoplamiento cruzado oxidativo presenta un amplio alcance de sustrato y condiciones suaves al tiempo que evita el uso de grupos directores y oxidantes externos.

Inicialmente, en condiciones de electrólisis, se seleccionaron benzoferroceno 1a y óxido de difenilfosfina 2a como sustratos modelo para optimizar la reacción. La reacción se llevó a cabo bajo corriente constante en una celda no dividida equipada con un ánodo de carbono vítreo reticulado (RVC) y un cátodo de placa de platino (Tabla 1). Usando nBu4NOAc como electrolito, se obtuvo el producto monofosforilado 3a con alta regioselectividad y 73% de rendimiento en MeOH (entrada 1). Es de destacar que se obtuvieron pequeñas cantidades de productos sobrefosforilados (4a, 5a y 6a). No se produjo ninguna reacción deseada en ausencia de corriente (entrada 2). Se encontró que otros materiales de electrodos, incluidos el Pt y el ánodo de grafito, eran menos efectivos en términos de reactividad (entradas 3 y 4). El uso de un electrolito alternativo, como nBu4NBF4 o LiClO4·3H2O redujo la eficiencia de la reacción (entradas 5 y 6). Aumentar la corriente a 3,0 o 5,0 mA tuvo un efecto negativo sobre las selectividades y favoreció la formación de productos bisfosforilados 4a-6a (entradas 7 y 8). Por otro lado, realizar la electrólisis sin Et3N dio como resultado un rendimiento menor (entrada 9). Otros aditivos básicos como NaOAc y K3PO4 no dieron mejores resultados (entradas 10 y 11). También se examinaron disolventes como TFE (trifluoroetanol), DCE (1,2-dicloroetano) y MeCN, pero se obtuvieron rendimientos más bajos (entradas 12 a 14). Cabe destacar que la reacción electroquímica también podría realizarse a temperatura ambiente (temperatura ambiente), aunque con una ligera disminución del rendimiento (entrada 15). Y el uso de oxidantes estequiométricos (p. ej., AgF, MnO2 y DDQ (1,2-dicloro-4,5-dicianobenzoquinona), etc.) para esta fosforilación produjo bajos rendimientos (consulte la Tabla complementaria 1 en la Información de respaldo).

Habiendo identificado las condiciones optimizadas, a continuación evaluamos la fosforilación de diferentes benzoferrocenos con óxido de difenilfosfina 2a (Fig. 2a). La presencia de un grupo Br, Me o Ph en la posición α del anillo arilo de las 1-metilbenzoferrocencias fue bien tolerada para producir productos fosforilados con rendimientos decentes (3a-3c). Cabe señalar que incluso cuando los anillos de Cp (ciclopentadienilo) o fenilo en los sustratos de benzoferroceno estaban desnudos, la fosforilación aún se producía en la posición α del anillo de fenilo (3d-3f). Algunos de los rendimientos relativamente bajos (3d y 3e) se debieron a una baja conversión o descomposición de sustratos más que a cuestiones regioselectivas. Estos resultados sugieren que el átomo de Br en el sustrato modelo 1a no actúa como grupo activador o director en este protocolo. Debido a su deficiencia de electrones, el sustrato aza-benzoferroceno no era aplicable en este caso (3g).

a Alcance de los benzoferrocenos para la fosforilación de C4. b Alcance de los óxidos de fosfina para la fosforilación C4 de benzoferrocenos. c Alcance de los óxidos de fosfina para la fosforilación C5 de benzoferrocenos. aReacción con 2,5 mA, 6 h (2,8 F/mol). bReacción con 3,0 mA, 10 h (5,6 F/mol). Brsm se refiere al rendimiento basado en el material de partida recuperado.

Posteriormente, centramos nuestra atención en la investigación del alcance de los óxidos de fosfina con benzoferrocenos sustituidos con Br, lo que fue bueno para una mayor derivatización. Como se muestra en la Fig. 2b, los óxidos de fosfina que contienen grupos donadores o aceptores de electrones, como -Me, -tBu, -Ph, -OCF3, -Cl y -F, en la posición para de los componentes arilo, todos dio como resultado buenos rendimientos (3h-3m). Asimismo, los sustratos con sustituyentes en la posición meta de los componentes arilo también mostraron buenas reactividades y entregaron los productos correspondientes con rendimientos del 60 al 75% (3n-3q). Afortunadamente, la reacción también demostró una buena tolerancia para el óxido de fosfina que lleva un grupo 2-tiofenilo heterocíclico (3r), que suele ser problemático en la catálisis de metales de transición. Para nuestra sorpresa, las reacciones deseadas también funcionaron cuando los benzoferrocenos con las posiciones α de los componentes arilo bloqueados se sometieron a las condiciones estándar (Fig. 2c, 3s-3w). Para estos sustratos se pudo observar menos del 10% de los correspondientes productos 2-fosforilados. Mientras tanto, las fosforilaciones excesivas y la descomposición de sustratos dieron como resultado rendimientos relativamente bajos (3s – 3w). La regioselectividad y las estructuras moleculares de 3q y 3v' se determinaron de forma inequívoca mediante análisis de difracción de rayos X de monocristal.

Además, el protocolo electroquímico actual también era adecuado para la fosforilación de sustratos de ferroceno simples (Fig. 3a). Todos los sustratos que portaban grupos donadores o atractores de electrones en los anillos de fenilo de los óxidos de fosfina fueron tolerados y dieron productos fosforilados con rendimientos del 48 al 75% (8a-8g). El óxido de 1-nafilfosfina también fue aplicable a la condición estándar (8h), mientras que someter los óxidos de 2-tiofenilfosfina a la reacción solo pudo producir el producto deseado con un rendimiento del 38% (8i). Para el sustrato 1,1'-dibencilferroceno, los productos de o-fosforilación y m-fosforilación se aislaron respectivamente en una proporción de 1:2,8. A continuación, se probaron el pentametilferroceno y sus análogos con varios óxidos de fosfina (Fig. 3b). Estas reacciones se desarrollaron con éxito y todas ocurrieron en los anillos Cp desnudos, lo que generó productos con rendimientos del 36 al 74% (8k-8y). Desafortunadamente, la fosforilación del rutenoceno inicialmente fracasó debido a su baja solubilidad en MeOH. Para superar este inconveniente, se eligió DCE como disolvente y LiClO4·3H2O como electrolito en este caso. Bajo la condición modificada, el rutenoceno reaccionó suavemente con una serie de óxidos de fosfina y entregó productos con rendimientos decentes (10a-10g), lo que resalta aún más la generalidad de la estrategia actual. La estructura del óxido de rutenocenilfosfina 10e también se confirmó mediante análisis de difracción de rayos X de monocristal.

una fosforilación C-H de ferrocenos (Condición A). b Fosforilación C-H de ferrocenos pentasustituidos (Condición A). c Fosforilación C-H de rutenocenos (Condición B). aReacción con 2,0 mA, 12 h (4,5 F/mol). bReacción con 2,5 mA, 12 h (5,6 F/mol). cReacción con 4,0 mA, 12 h (9,0 F/mol). dRegioselectividad o:m = 1:2,8. eReacción con 6,0 mA, 10 h (11,2 F/mol).

Para investigar el mecanismo de esta fosforilación de metalocenos C-H habilitada electroquímicamente, se han realizado investigaciones mecanicistas preliminares (Fig. 4). La adición de captadores de radicales TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidinoxi) a la mezcla de reacción casi suprimió la reactividad (Fig. 4a, entrada 2 frente a 1). Utilizando BHT (hidroxitolueno butilado) y 1,2-difeniletileno como eliminador de radicales, los productos fosforilados 12a y 12b se aislaron con un rendimiento del 25 y el 18% respectivamente (entradas 3 a 4)71. Además, reacción de reloj radical con 2 equiv. de (1-ciclopropilvinil)benceno (11c) condujo al producto de anillo abierto 12c (entrada 5)72. Los experimentos anteriores sugieren fuertemente que una especie de radical fosfinilo está involucrada en esta reacción.

a Experimentos de inhibición radical y captura. b Experimentos de control de ferrocenio. c Estudios cinéticos. d Fosforilación catalítica C-H de naftaleno facilitada por ferroceno. e Voltamogramas cíclicos (CV).

Para comprender mejor este proceso electroquímico, se llevaron a cabo experimentos de control de ferrocenio (Fig. 4b). La realización de electrólisis reemplazando el ferroceno con ferrocenio 13a en las condiciones estándar dio un rendimiento del 50% de 8a acompañado de 7a (entrada 1). En particular, se podría obtener un rendimiento del 18 % de 8a sin electricidad. También se observó un fenómeno similar en los experimentos de control con 7d (entradas 3 a 4). Curiosamente, todavía se obtuvo cierta cantidad del producto de fosforilación 8r en ausencia de electricidad. Estos resultados sugieren que esta fosforilación puede ocurrir a través de las especies de ferrocenio. Los estudios cinéticos sobre el acoplamiento de 7a con 2a mostraron que el producto de fosforilación 8a se generó continuamente en las primeras 4 h (Fig. 4c).

Sorprendentemente, se observó una pequeña cantidad de 16 cuando se realizaron los estudios cinéticos de fosforilación de 7a utilizando naftaleno como estándar interno (Fig. 4c, d). Solo se pudo obtener un 2% de naftaleno fosforilado sin 7a en condiciones estándar (Fig. 4d, entrada 1). La adición de una cantidad catalítica de ferroceno 7a o ferrocenio 13a ayudó a la formación de 16 (entradas 2 y 3). Mediante una optimización aproximada con ferroceno como catalizador redox, el rendimiento de 16 se mejoró al 54% (entradas 4 y 5). Por lo tanto, los experimentos anteriores sugirieron que el ferroceno podría actuar como catalizador redox en la fosforilación.

A continuación, se realizaron voltamogramas cíclicos (CV) de 7a en diferentes condiciones para obtener información mecanicista (Fig. 4e). El potencial de oxidación del ferroceno 7a fue de 0,44 V (curva I). Aunque el compuesto 2a no mostró ningún pico aparente de 0 a 1,6 V (Figura 1 complementaria, curva V, Información de respaldo)50, 63, 69, 2a mostró un potencial oxidativo a 1,25 V en presencia de la base NaOMe (Figura 1 complementaria). , curva VI, Información de respaldo). No se observó ningún cambio significativo en los CV de 7a en presencia de 2a (curva II) y la adición de Et3N tampoco tuvo cambios notables (curva III). Sin embargo, se pudo observar una corriente catalítica cuando se mezcló 7a con 2a y NaOMe (curva IV)39. Una comparación de las curvas IV y VI (Fig. S1), el voltamograma de la base conjugada de 2a, sugirió que el aumento actual de la curva IV no fue el resultado de la oxidación del anión óxido de fosfina. Los resultados anteriores sugieren que la adición de NaOMe facilita la oxidación de 2a con ferrocenio. En particular, se supone que MeO- se genera en el cátodo mediante la reducción de MeOH. Según los CV de los sustratos y productos de los metaloceno, los potenciales de oxidación observados podrían explicar la diferencia de reactividad entre los metalocenos ricos y deficientes en electrones (Fig. 4e).

Según los resultados experimentales anteriores y los precedentes de la literatura, en la Fig. 5 se muestra un mecanismo propuesto. El proceso electrolítico comienza con la oxidación anódica de 7a que produce el ion ferrocenio B. Mientras tanto, la adición de Et3N facilita la desprotonación de 2 para la formación de anión A. Una primera transferencia de un solo electrón (SET) entre el anión A y el ion ferrocenio B genera el radical fosfinilo C y el ferroceno 7a. Posteriormente, el radical fosfinilo C formado in situ se agrega al ferroceno 7a para producir la especie radical D. Un segundo SET entre el radical D y el ion ferrocenio B proporciona el producto de fosforilación deseado 8 y regenera el ferroceno 7a para el siguiente ciclo. El hidrógeno se libera en el cátodo. Por lo tanto, no se requiere un oxidante externo en esta fosforilación deshidrogenativa cruzada.

a Mecanismo propuesto. b Interpretación de la regioselectividad.

Para interpretar la alta regioselectividad inesperada en la fosforilación de los benzoferrocenos 1, en la Fig. 5b se muestran las propiedades estructurales de 1e y 1h. Algunas longitudes de enlace importantes se dan según el análisis de difracción de rayos X de monocristal. Para estos sustratos, las longitudes de enlace de C (5) = C (6) y C (7) = C (8) están entre 1,35 y 1,37 Å, que son más cortas que las del benceno (1,39 Å). Las longitudes de enlace para el resto de los enlaces C-C en el motivo indenilo son ~1,42 Å. Estos resultados sugieren que una mayor densidad de electrones se encuentra alrededor de C(5)=C(6) y C(7)=C(8) y los hace más nucleofílicos. Tomando 1a como ejemplo para la interpretación de la regioselectividad, se esperará que las cuatro especies radicales D (D1-D4 de 1a) más probables se formen mediante la reacción del radical fosfinilo C con benzoferroceno 1a. Según la distribución de la densidad de electrones en el motivo indenilo, D1-1a es la especie menos favorecida para generar. Debido al impedimento estérico del átomo de bromo, no se prefiere la formación de D4-1a. Una mayor capacidad para estabilizar las especies de radicales alílicos hace que D2-1a se produzca preferentemente sobre D3-1a. La distribución de la densidad electrónica en el motivo indenilo también da como resultado la formación de 6a como principal producto secundario bisfosforilado.

Finalmente, se llevaron a cabo preparaciones en escala de gramos de 8a (1,02 g) y 3a (1,74 g) para demostrar la eficacia de este protocolo (Fig. 6a, b). Se llevaron a cabo elaboraciones sintéticas adicionales de estos materiales para mostrar la utilidad sintética. Por ejemplo, se podría sintetizar un oxidante fuerte de un solo electrón, 17, mediante la oxidación de 8a con BQ (1,4-benzoquinona) en presencia de HPF673. Mientras tanto, la fosfina 18 a base de ferroceno podría prepararse mediante la reducción de 8a con HSiCl3. A través de una activación selectiva de sp2 C-H, se produjo el producto de aminación 19 bajo catálisis de Ir74. Además, el óxido de ferrocenilfosfina 1,1'-disustituido 20 podría obtenerse con alta regioselectividad mediante la acilación de Friedel-Crafts de 8a. Una reducción adicional de 20 con LiAlH4 produjo el alcohol 21. Para la reducción de 3a, se aisló el producto fosfina 22 con un átomo de bromo intacto. Además, 3b podría obtenerse mediante la reacción de acoplamiento de Kumuda catalizada por Ni. Curiosamente, con nBu4NPF6 como electrolito, se produjo eficientemente una eterificación sp3 C-H selectiva de 3a en MeOH para entregar el producto 2375. Además, se puede instalar otro resto fosfinilo diferente en los benzoferrocenos para obtener 24 altamente funcionalizado, que de otro modo sería difícil de sintetizar. por medios tradicionales.

a Preparación a escala y transformación sintética de 8a. b Preparación a escala y transformación sintética de 3a.

En este trabajo, hemos desarrollado un acoplamiento cruzado regioselectivo impulsado electroquímicamente de metalocenos del grupo 8 con óxidos de fosfina. Sin grupos directores preinstalados ni reactivo de alquil litio pirofórico, se puede acceder fácilmente a más de 60 ejemplos de (benzo)ferrocenos y rutenocenos fosforilados a través de esta fosforilación intermolecular deshidrogenativa de C-H. Los estudios mecanicistas sugieren que el enlace C-P deseado se construye mediante una sustitución radical entre el radical fosforilo y el metaloceno. Mientras tanto, el metaloceno actúa como un reactivo de transferencia de un solo electrón para la generación y extinción de radicales. La alta regioselectividad para la fosforilación C-H de los benzoferrocenos es consecuencia de la distribución desigual de la densidad electrónica en el motivo indenilo.

(Método A): En un matraz de tres bocas no dividido secado en horno equipado con una barra agitadora, ferrocenos o benzoferrocenos (0,20 mmol), óxido de difenilfosfina (0,40 mmol), Et3N (0,40 mmol), nBu4NOAc (0,20 mmol) y Se combinaron MeOH (4 ml). El matraz estaba equipado con RVC (100 PPI, 15 mm x 10 mm x 5 mm) como ánodo y placa de platino (10 mm x 10 mm x 0,3 mm) como cátodo bajo una atmósfera inerte en una caja de guantes de nitrógeno. El matraz se tapó con un tabique. La mezcla de reacción se agitó y se electrolizó a una corriente constante de 2,0 a 4,0 mA a 50 oC durante 6 a 12 h. Una vez completada la reacción, el crudo de reacción se lavó con agua y el producto se extrajo con diclorometano (10 x 3 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto puro se obtuvo después de una cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (petróleo: acetato de etilo = 1:1–4:1).

(Método B): En un matraz de tres bocas no dividido secado en horno equipado con una barra agitadora, rutenocenos (0,20 mmol), óxido de difenilfosfina (0,40 mmol), Et3N (0,40 mmol), LiClO4·3H2O (0,30 mmol) y Se combinaron DCE (4 ml). El matraz también estaba equipado con RVC (100 PPI, 15 mm × 10 mm × 5 mm) como ánodo y placa de platino (10 mm × 10 mm × 0,3 mm) como cátodo en atmósfera inerte en una caja con guantes de nitrógeno. El matraz se tapó con un tabique. La mezcla de reacción se agitó y se electrolizó a una corriente constante de 6,0 mA a 50 oC durante 10 h. Una vez completada la reacción, el crudo de reacción se lavó con agua y el producto se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto puro se obtuvo después de cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (petróleo:acetato de etilo = 1:1).

Los datos cristalográficos de rayos X para los compuestos 1e, 1h, 3q, 3v', 8a, 8i, 10e y 24 se han depositado en el Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC), con el número de depósito CCDC 2128111, CCDC 2124314, CCDC 2112016. CCDC 2124274, CCDC 21122023, CCDC 2112026, CCDC 2112018 y CCDC 2124271, respectivamente [www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif]. Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio, incluidos los detalles experimentales y la caracterización de compuestos, están disponibles en el manuscrito y sus archivos de información complementaria. Todos los datos están disponibles del autor correspondiente previa solicitud.

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Agradecemos al Prof. Kevin GM Kou (UCR), al Prof. Hai-Chao Xu (Universidad de Xiamen) y al Prof. Zhi-Shi Ye (DUT) por sus útiles debates y revisiones de manuscritos. Se agradece el apoyo financiero del Instituto Dalian de Física Química (DICPI201902, Q.-AC), el joven talento científico destacado de Dalian (2020RJ05, Q.-AC) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (22071239, Q.-AC). .

Instituto Dalian de Física Química, Academia China de Ciencias, 457 Zhongshan Road, Dalian, 116023, China

Hao Zheng, Chang-Hui Liu, Shi-Yu Guo, Gu-Cheng He, Xiang-Ting Min, Bo-Chao Zhou, Ding-Wei Ji, Yan-Cheng Hu y Qing-An Chen

Universidad de la Academia China de Ciencias, Beijing, 100049, China

Hao Zheng, Chang-Hui Liu, Gu-Cheng He, Bo-Chao Zhou y Qing-An Chen

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Q.-AC concibió y supervisó el proyecto. Q.-AC y HZ diseñaron los experimentos. HZ, C.-HL, S.-YG, G.-CH, X.-TM, D.-WJ e Y.-CH realizaron los experimentos y analizaron los datos. Todos los autores discutieron los resultados y comentaron el manuscrito.

Correspondencia a Qing-An Chen.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Yulia H. Budnikova y a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

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Zheng, H., Liu, CH., Guo, SY. et al. Fosforilación C-H regioselectiva impulsada electroquímicamente de metalocenos del grupo 8. Nat Comuna 13, 3496 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31178-7

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Recibido: 25 de enero de 2022

Aceptado: 01 de junio de 2022

Publicado: 17 de junio de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-31178-7

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