Mejora de las defensas inmunitarias: investigadores revelan los secretos de las células T especializadas para conquistar los tumores

Nuestro sistema inmunológico tiene un ingenioso truco bajo la manga. Recuerda enemigos del pasado y detiene posibles enfermedades en seco a través de un fenómeno conocido como memoria inmunológica. Esto se debe a células especializadas (células T de memoria residentes en los tejidos) que residen en órganos vitales como el intestino delgado, los pulmones y otras áreas. Considérelos como guardias de primera línea, estacionados exactamente donde podrían surgir problemas. La resistencia de estas células es extraordinaria y nos protege de infecciones contra las que luchamos hace décadas.

Las investigaciones dirigidas por el becario postdoctoral de la Universidad de California en San Diego, Miguel Reina-Campos, la profesora Ananda Goldrath y sus colaboradores en la Universidad de California en San Diego y varias otras instituciones, han revelado nuevos conocimientos sobre el metabolismo de estas células inmunes especializadas y cómo podrían mejorarse. como armas de defensa inmune contra infecciones y tumores.

"Las células T destinadas a un despliegue de por vida en sitios de tejido de barrera son supervivientes profesionales", dijo Goldrath, profesor del Departamento de Biología Molecular de la Facultad de Ciencias Biológicas y autor principal del nuevo artículo. "Estas células son extremadamente buenas para proteger los tejidos de todo el cuerpo y comprender sus estrategias de adaptación únicas nos enseña cómo diseñar mejores terapias inmunes".

El equipo científico se propuso determinar si estas poderosas células T podrían aprovecharse para la defensa del sistema inmunológico y aprender más sobre cómo se desarrollan dichos procesos. Sus hallazgos se publican en la revista Nature e incluyen coautores de la Facultad de Medicina David Geffen de UCLA, UC San Francisco, el Instituto de Inmunología de La Jolla, la Facultad de Medicina de UC San Diego, el Hospital de Investigación Infantil St. Jude en Memphis, Tennessee y la Universidad de Carolina del Norte.

"El sistema inmunológico sobresale a la hora de hacer frente a patógenos e infecciones, pero lucha contra los tumores", dijo Reina-Campos, el primer autor del estudio. Los investigadores se preguntaron si estas extraordinarias células son la clave para abrir una nueva era de innovación en el sistema inmunológico. Esto es especialmente relevante en la lucha contra los tumores rebeldes. Imagínese sus células inmunitarias adaptándose, prosperando y evolucionando dentro de sus fortalezas orgánicas. Los investigadores profundizaron e investigaron la función de miles de genes que impulsan la estrategia de supervivencia de estas células.

Finalmente descubrieron que las células T en los tejidos mostraban un gran aumento en la complicada maquinaria de producción que fabrica las moléculas de colesterol. Sin embargo, surgió un sorprendente enigma cuando las células parecían preparadas para producir colesterol, pero una dieta rica en colesterol redujo su eficacia. Resulta que estas células inteligentes también producen una molécula que aumenta la energía, la coenzima Q, necesaria para alimentar las baterías de las células (mitocondrias), mientras viajan a través del intrincado proceso de creación de colesterol.

"Lo que más me sorprendió es cuán sensibles y receptivas son estas células a la dieta", dijo Reina-Campos, quien señaló que las células cuentan con sistemas de sensores incorporados que influyen en su toma de decisiones. “A la naturaleza le gustan las soluciones rentables. Si una célula T detecta un exceso de colesterol, cerrará toda la línea de producción interna que lo produce, de la misma manera que probablemente dejarías de hacer compras y de cocinar si alguien te proporcionara comidas cocinadas gratis todos los días”. Estas células son ingeniosas y tomarán lo que tengan a su disposición, pero eso no siempre es lo mejor para ellos, dijo.

Armado con este nuevo conocimiento, el equipo ideó una forma ingeniosa de redirigir la capacidad de las células para producir colesterol hacia la producción de más coenzima Q. Piense en ello como desviar un río para nutrir diferentes paisajes. Lo que benefició a la investigación fue la existencia de un fármaco que se aprovechó para orquestar esta redirección transformadora, sobrecargando las células inmunes para una vida más exitosa en los tejidos. “Estamos muy entusiasmados porque encontramos un medicamento existente que coloca este bloqueo exactamente donde lo necesitamos. Cuando aplicamos estas tecnologías disruptivas en el contexto de los tumores, ayudamos a las células T a mantener las baterías completamente cargadas para que puedan combatir mejor los tumores en ratones”, dijo Reina-Campos.

Otro enfoque poderoso para modular esta vía incluyó las estatinas, que millones de personas usan para inhibir la formación de colesterol y tratar enfermedades cardiovasculares. Los autores encontraron que las estatinas detuvieron la carga de las baterías de las células T; por tanto, se encontraron menos células de memoria en los tejidos. Esto se debió a que las estatinas bloquean la vía demasiado arriba, deteniendo la producción de moléculas clave para las mitocondrias. Aunque el efecto cardiovascular beneficioso de las estatinas es indiscutible, estos resultados impulsan más estudios para comprender estos efectos inmunomoduladores. Por otro lado, las estatinas podrían ofrecer nuevos conocimientos y herramientas para amortiguar la activación no deseada de las células T en los tejidos.

Los coautores del artículo de Nature son: Miguel Reina-Campos, Maximilian Heeg, Kelly Kennewick, Ian Mathews, Giovanni Galletti, Vida Luna, Quynhanh Nguyen, Hongling Huang, J. Justin Milner, Kenneth Hu, Amy Vichaidit, Natalie Santillano, Brigid Boland, John Chang, Mohit Jain, Sonia Sharma, Matthew Krummel, Hongbo Chi, Steven Bensinger y Ananda Goldrath.

La financiación para el estudio fue proporcionada por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01 AI067545, P01 AI132122, R01 AI150282, R01 AI072117, R01 CA197363, P01 HL146358 y R01 HL157710); Beca postdoctoral del Instituto de Investigación del Cáncer (CRI2943 y CRI4145); una beca del Instituto Médico Howard Hughes (GT14887); Instituto Nacional del Cáncer (subvención P30 CA030199 SBP Flow Cytometry Core); Institutos Nacionales de Salud (subvención P30 DK063720 UC San Francisco Parnassus Flow CoLab) e Institutos Nacionales de Salud SIG (subvención S10 OD026929 UC San Diego IGM Core).

Nota: Goldrath forma parte de los consejos asesores científicos de ArsenalBio y Foundery Innovations. Chi es consultor de Kumquat Biosciences. Krummel es fundador y accionista de PIONYR Immunotherapeutic and Foundery Innovations. Reina-Campos, Galletti y Goldrath han presentado una solicitud de patente provisional, "Mejora del rendimiento de las células CAR-T para la inmunoterapia contra el cáncer", que cubre métodos relacionados con la manipulación de FDFT1 y PDSS2.

Los inmunólogos utilizaron imágenes de microscopía del intestino delgado de ratones para estudiar células inmunes especializadas (células epiteliales de color magenta y células T CD8 de memoria residentes en tejidos en cian). Crédito: Kianoosh Mempel

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