Rodio | Catalizador Co., Ltd

Nature Communications volumen 13, número de artículo: 2934 (2022) Citar este artículo

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El uso generalizado de bibliotecas de ligandos de fosfina se ve frecuentemente obstaculizado por los desafíos asociados con su preparación modular. Aquí, presentamos un protocolo que agrega arenos a arilfosfinas para acceder a una serie de biaril monofosfinas a través de la activación orto C-H catalizada por rodio dirigida por P (III), lo que permite una arilación directa sin precedentes de una, dos y tres veces. . Nuestros hallazgos experimentales y teóricos revelan un mecanismo que involucra la adición oxidativa de bromuros de arilo al catalizador Rh, y una mayor metalación orto C – H a través de un anillo ciclometalado de cuatro miembros. Dada la fácil disponibilidad de sustratos, nuestro enfoque abre la puerta al desarrollo de métodos más generales para la construcción de ligandos de fosfina.

Las fosfinas han encontrado numerosas aplicaciones en todas las facetas de la ciencia química1,2,3,4,5. Entre ellos, las biarilmonofosfinas han surgido como una clase de ligandos privilegiados para metales de transición en una variedad de transformaciones, especialmente en reacciones de acoplamiento cruzado6,7,8,9,10,11. Hasta la fecha, Buchwald12,13 y otros grupos14,15,16,17 han diseñado múltiples generaciones de biarilmonofosfinas, y muchas de ellas ahora se comercializan (Fig. 1a). Tradicionalmente, estos compuestos se pueden producir mediante un protocolo de un solo recipiente mediante la adición de un reactivo de aril metal a un benceno generado in situ y luego la fosfinación del intermedio con un reactivo de clorofosfina habilitado por un catalizador de cobre (Fig. 1b) 18. Este enfoque es eficiente, pero su uso en especies organometálicas sensibles a menudo es limitado, lo que requiere la instalación previa de haluros en los sustratos y pasos operativos complicados. En comparación con los métodos de acoplamiento tradicionales, la estrategia de arilación directa mediante la activación C-H se ha convertido en una metodología valiosa que permite la formación de compuestos biarilo con excelente economía de átomos y pasos19,20,21,22,23. Nuestra hipótesis es que la arilación catalítica del enlace C-H en fosfinas podría permitir un camino alternativo, pero mucho más fácil, hacia las biaril monofosfinas.

a Algunas biarilmonofosfinas disponibles comercialmente. b Metátesis del enlace carbono-fósforo catalizada por paladio. c Arilación directa sintonizable catalizada por rodio de fosfinas con bromuros de arilo.

Normalmente, la asistencia de grupos directores coordinadores de metales en sustratos puede conducir a una excelente regioselectividad24,25,26,27,28,29,30. Dentro de este paradigma, se ha desarrollado la arilación C-H de óxidos de fosfina catalizada por metales de transición mediante quelación O para construir biaril monofosfinas31,32,33,34,35. Sin embargo, este método requiere pasos adicionales para la preinstalación y eliminación de átomos de O. Debido a la fuerte coordinación entre los metales de transición y los átomos de P (III), se sabe desde hace mucho tiempo que las arilfosfinas forman anillos de quelato de cuatro miembros mediante metalación orto C-H, pero las variantes catalíticas representan un desafío crítico36. Hasta hace poco, nosotros y el grupo Takaya hemos informado respectivamente de la borilación catalítica orto C – H37,38 y la sililación39 de arilfosfinas. Sin embargo, para la construcción de monofosfinas de biarilo es necesario utilizar otro acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura o Hiyama catalizado por paladio con haluros de arilo. Por lo tanto, la arilación directa de arilfosfinas para acceder a diversas biarilmonofosfinas de forma catalítica todavía tiene una gran demanda.

Aquí, informamos una activación C-H dirigida por P (III) catalizada por rodio de arilfosfinas con haluros de arilo para acceder rápidamente a una biblioteca de biaril monofosfinas. En particular, la activación de C – H una vez, dos veces y tres veces puede proceder mediante el control estérico de los bromuros de arilo, proporcionando ligandos de biaril monofosfina con arquitecturas estéricamente gravadas y sustituyentes sintonizados electrónicamente de una manera sintonizable (Fig. 1c). En la primera arilación C-H, la reacción procede a través de un anillo quelato de cuatro miembros de arilfosfinas, y en la segunda y tercera arilación de las biarilfosfinas formadas in situ a través de un anillo quelato de seis miembros40,41,42,43. Por lo tanto, el uso de bromuros de arilo estéricamente impedidos solo puede mostrar una activación C-H única; El tratamiento de bromuros de arilo de tamaño moderado puede sufrir una doble activación C-H; La selección de bromuros de arilo solo con sustituyentes para puede conducir a una activación triple de C – H.

Nuestra investigación comenzó con la arilación directa de PPh3 (1a) utilizando un bromuro de arilo estéricamente impedido 2a (Tabla 1). El tratamiento de [Rh(bacalao)Cl]2 (2,5 % molar) como catalizador junto con K2CO3 (2,0 equiv.) como base en THF a 130 °C durante 24 h nos permitió obtener el producto de acoplamiento deseado 3aa con un rendimiento del 21 %. a través de una doble activación C – H (entrada 1). A continuación se evaluó el efecto disolvente y el mejor resultado fue el 1,4-dioxano (entradas 2-3). Aumentar aún más la cantidad estequiométrica de base a 5,0 equiv es fundamental para la alta conversión de la reacción (entrada 4). Cabe señalar que aumentar la concentración de los componentes de la reacción puede mejorar la reactividad, proporcionando el producto 3aa con un rendimiento del 77 % (entrada 5). Otras bases como Na2CO3 y Li2CO3 mostraron resultados mucho más bajos para esta reacción (entradas 6 a 7), y el uso de LiOtBu también mantuvo una buena reactividad, lo que condujo al compuesto 3aa con un rendimiento del 74 % (entrada 8). En estas condiciones de reacción, realizar la reacción a 110 °C condujo a una conversión más baja (entrada 9). Otras fuentes de rodio, como [Rh(coe)2Cl]2 y [Rh(OAc)2]2, también fueron efectivas para esta transformación, aunque con rendimientos más bajos (entradas 10 a 11). Sin embargo, otros metales de transición, como [Ir(bacalao)Cl]2 y Pd(OAc)2, no lograron desencadenar esta transformación (entradas 12 a 13). Además del bromuro de arilo, el yoduro de arilo 2a' podría acoplarse con PPh3 (1a), proporcionando el producto 3aa con un rendimiento del 62 % (entrada 14).

Con las condiciones de reacción optimizadas disponibles, primero exploramos el alcance de la arilación directa simple entre fosfinas terciarias 1 y arilbromuros 2 (Fig. 2). Usando PPh3 (1a) como compañero de acoplamiento, los bromuros de arilo 2b-c que llevaban grupos benzhidrilo y silil éter estéricamente impedidos en las posiciones meta formaron los productos deseados 3ab-ac con buena eficiencia. Los arilbromuros 2d-e y bromonaftaleno 2f con impedimento estérico también fueron compatibles con una quimioselectividad excelente, y la activación doble de C – H podría inhibirse acortando el tiempo de reacción y reduciendo la temperatura de reacción. Es importante destacar que la selección de OMe en la posición orto de los bromuros de arilo tuvo un fuerte impacto en la reactividad; otros grupos funcionales como NMe2, SMe y Ac condujeron a conversiones muy bajas en las condiciones de reacción actuales. Además, la reacción también se presta a 9-bromofenantreno (2 g) y bromuros de arilo 3,5-disustituidos 2h-i, lo que produce los productos deseados 3ag-ai con rendimientos del 60 al 75 %. Posteriormente se investigaron diversas triarilfosfinas con bromuro de arilo 2a. Las triarilfosfinas son generalmente competentes, con una gama diversa de grupos electrones neutros (3ba-bc), donadores de electrones (3da-3ea) y aceptores de electrones (3fa-3ga).

Condiciones de reacción: [Rh(bacalao)Cl]2 (2,5 mol %), 1 (0,2 mmol), 2 (0,6 mmol), K2CO3 (1,0 mmol) en 1,4-dioxano (0,3 ml) a 130 °C durante 24 h bajo argón. aUtilizando [Rh(bacalao)Cl]2 (5,0 % en moles). bReacción a 120 °C durante 12 h. cUtilizando [Rh(bacalao)2]OTf (10,0 % en moles).

A continuación, intentamos evaluar el alcance de la activación doble de C – H mediante el control estérico de haluros aromáticos (Fig. 3). Nos complació descubrir que dos moléculas de 2-bromoanisol (1j) podrían participar en esta reacción mediante la activación en tándem C-H para generar el producto 3aj con un rendimiento del 77% en condiciones de reacción ligeramente modificadas. Para determinar la estructura, se generó un cristal del compuesto 3aj y se sometió a análisis cristalográfico de rayos X. Los análogos de bromoanisol 1k y 1l con F y Cl en la posición para también generaron los productos deseados 3ak y 3al con rendimientos del 72% y 61%, respectivamente. Afortunadamente, el sustrato 1m con un motivo fluoreno también se puede utilizar en esta transformación, generando el producto 3am con un rendimiento del 62 % junto con un subproducto de monoarilación en cantidades traza.

Condiciones de reacción: [Rh(coe)2Cl]2 (5,0 mol %), 1a (0,2 mmol), 2j–m (1,0 mmol), K2CO3 (1,0 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) a 150 °C durante 24 h bajo argón. aRendimiento del producto de monoarilación.

Además, centramos nuestra atención en la arilación directa de fosfinas mediante la activación triple de C – H (Fig. 4). El tratamiento del bromoareno simple 2n, PPh3 (1a) podría arilarse con tres moléculas de 2n, proporcionando el compuesto 3an con un rendimiento del 66%. Se observa que el uso de tBuOLi mostró una reactividad mucho mayor que la del K2CO3 en estas condiciones de reacción. Este enfoque tiene un buen alcance de sustrato y es tolerante a una variedad de sustituyentes en posiciones para del anillo aromático. Una amplia gama de bromoarenos que llevaban sustituyentes Me (1o), OMe (1p), F (1q), Cl (1r) y CF3 (1s) se sometieron a una arilación directa triple y dieron los productos correspondientes 3ao-at con un rendimiento del 51 al 73 %. . Además, se introdujo con éxito bromoferroceno (1t) en la estructura de fosfina, proporcionando el compuesto 3at con tres motivos de ferroceno. Las estructuras de los productos 3ap y 3at se confirmaron respectivamente mediante análisis de rayos X.

Condiciones de reacción: [Rh(coe)2Cl]2 (5,0 mol %), 1a (0,2 mmol), 2n-t (1,0 mmol), LiOtBu (1,2 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) a 150 °C durante 24 h bajo argón.

También intentamos explorar la arilación en cascada C – H de arilfosfinas con dos bromuros de arilo diferentes. Sin embargo, se generó una mezcla de biarilfosfinas, porque es necesario emplear una cantidad excesiva de haluros de arilo. Para resolver este problema, realizamos la primera arilación directa con PPh3 (1a) y bromuro de arilo 2f en presencia de un catalizador de rodio. El producto deseado 3af se aisló con un rendimiento del 45%, que podría arilarse con otro bromuro de arilo 2o mediante activación C – H para proporcionar biarilfosfina 3afo de manera eficiente (Fig. 5).

Condiciones de reacción: a [Rh(bacalao)Cl]2 (2,5 mol %), 1a (0,2 mmol), 2f (0,6 mmol), K2CO3 (1,0 mmol) en 1,4-dioxano (0,3 ml) a 120 °C para 12 h, bajo argón. b [Rh(coe)2Cl]2 (5,0 mol %), 3af (0,1 mmol), 2o (0,3 mmol), K2CO3 (0,5 mmol) en 1,4-dioxano (0,25 ml) a 150 °C durante 36 h, bajo argón.

Para comprender mejor la vía de reacción, se realizaron algunos experimentos mecanicistas (Fig. 6). La reacción de [Rh(cod)Cl]2 con PPh3 (1a) en 1,4-dioxano formó el conocido catalizador de Wilkinson, que podría reaccionar aún más con el bromuro de arilo 2a para dar el producto 3aa con un rendimiento del 67% (Fig. 6a). ). Este resultado indicó que el complejo era un intermedio visible en esta reacción catalítica. Además, se observó un efecto isotópico cinético (KIE) de 2,4 en cinco reacciones paralelas de 1a / d-1a con bromuro de arilo 2a, lo que sugiere que el paso de escisión de C – H determinó la velocidad (Fig. 6b) 44.

a Investigación del catalizador de Wilkinson como intermediario clave. b Experimentos KIE de 1a y d15-1a.

Para comprender mejor el proceso de arilación directa selectiva de C‒H, se realizaron cálculos de la teoría funcional de la densidad (DFT)45,46,47,48 con los sustratos modelo 1a y 2a (Fig. 7). Inicialmente, el catalizador dímero Rh se asocia con 1a para formar el catalizador de Wilkinson, que luego sufre un intercambio de ligando para generar el complejo de cuatro coordenadas INT1A. El bromoareno 2a se coordina con el centro Rh para formar el intermedio INT2A a través de una barrera de energía de 31,4 kcal mol-1, lo que facilita la posterior escisión del enlace C-Br (línea negra, Fig. 7a). La metalación orto-C‒H es una vía competitiva para la adición oxidativa del enlace C‒Br (línea azul, Fig. 7a). El enlace orto-C‒H sufre una adición oxidativa al centro Rh(I) a través del estado de transición TS2B con una energía libre de 41,7 kcal·mol-1, que es 9,3 kcal·mol-1 mayor que el estado de transición TS3A (41,7 kcal·mol-1). 1 frente a 32,4 kcal mol-1). Estos resultados calculados indican que la vía más favorable implica la adición oxidativa del enlace C-Br al centro de rodio (I), lo que da como resultado el INT3A intermedio. Luego, INT3A ocurre la metalación orto-C‒H para formar INT5A a través de un proceso de metalación y desprotonación concertada (CMD)49,50,51,52 con una barrera de energía de 31,5 kcal mol-1 (Fig. 7b). Este proceso posee una alta energía muy similar a la adición oxidativa del enlace C-Br (32,3 kcal mol-1 frente a 32,4 kcal mol-1). Además, también se realizó el cálculo para un estado de transición deuterado de TS4A (consulte la Información de respaldo). La barrera energética de la metalación de CD es 0,9 kcal mol-1 más alta que la del CH, de acuerdo con los resultados experimentales de KIE, lo que ilustra que la metalación de CH está involucrada en el paso determinante de la velocidad. Se descubrió que el K2CO3 como base era indispensable en esta transformación, que abstrae un átomo de Br y un protón del complejo INT4A de manera concertada a través del estado de transición TS6A con una barrera energética de solo 5,0 kcal mol-1. Seguido de la eliminación reductora, el grupo arilo conectado con el centro Rh (III) se transfiere a la posición orto de las fosfinas para liberar el intermedio INT7A. La cantidad sobrante de 2a luego se coordina en el sitio vacante de INT7A para generar INT8A intermedio. Finalmente, se produce la adición oxidativa del enlace C-Br y otros intercambios de ligandos para dar como resultado la formación del producto deseado 3aa y la regeneración del catalizador INT3A para completar el ciclo catalítico.

Energías libres calculadas por DFT de las dos vías competitivas para la adición oxidativa de enlaces C-Br y CH. b Los perfiles de energía libre para el ciclo catalítico de la arilación directa única. Las energías están en kcal mol-1 y las longitudes de los enlaces están en Å. Las energías se calcularon en el nivel teórico M06/SDD-6-311 + G(d, p)/SMD (disolvente = 1,4-dioxano), con geometrías optimizadas en el nivel teórico B3LYP/SDD–6-31 G(d ) nivel.

Posteriormente, se realizaron cálculos de DFT para investigar la quimioselectividad de la arilación doble (Fig. 8). Usando bromoareno 2a con sustituyentes estéricamente impedidos en las posiciones meta como sustrato, se encuentra que el intercambio de ligando de INT10A con 1a es un proceso favorable, y su altura de barrera es 11,2 kcal mol-1 menor que la metalación C‒H a través de seis miembros. estado de transición cíclico TS11A (18,2 kcal mol-1 frente a 29,4 kcal mol-1), lo que sugiere que la arilación única continuará hasta el final hasta que 1a se consuma por completo (Fig. 8a). Además, las metas-sustituciones de bromoarenos aumentan la dificultad de la segunda eliminación reductora, haciendo que la barrera de activación del estado de transición TS14A sea tan alta como 35,6 kcal mol-1. Por lo tanto, controlar el tiempo de reacción y aumentar el impedimento estérico de los metasustituyentes podría ajustar eficazmente la quimioselectividad. En cambio, utilizando bromoareno 2j como sustrato, la eliminación reductora del intermedio INT13A-2j se produce suavemente a través del estado de transición TS14A-2j con una barrera energética de 22,5 kcal mol-1, produciendo así el producto de arilación doble 3aj, de acuerdo con los resultados experimentales. (Figura 8b)40. También se calculó la segunda arilación en diferentes sitios (Fig. 8c). La activación del orto'-CH sufre un proceso CMD a través del estado de transición cíclico de seis miembros TS11A-2j con una energía libre de 32,2 kcal mol-1, que es mucho menor que la del estado de transición cíclico de cuatro miembros TS11B-2j (42,8 kcal mol-1) y TS11C-2j (42,5 kcal mol-1). En los estados de transición desfavorables TS11B-2j y TS11C-2j, el ángulo diédrico del bifenilo se deforma a 75,1° y 64,3°, respectivamente, lo que indica la clara repulsión entre el grupo arilo incorporado y el segundo grupo arilo de P, aumentando así la energía de activación. barreras hasta >40 kcal/mol.

a los estados de transición clave calculados y los intermedios para la doble arilación directa de PPh3 y 2a. b los estados de transición clave calculados y los intermedios para la doble arilación directa de PPh3 y 2j. c Energías libres calculadas con DFT para las tres vías competitivas de metalación de CH en la segunda arilación directa de PPh3 con 2j. Las energías están en kcal mol-1 y las longitudes de los enlaces están en Å.

También se estudió el uso de tBuOLi como base en la triple arilación de C‒H (Fig. 9). El K2CO3 utilizado anteriormente mostró una reactividad menor que el tBuOLi en esta transformación. En el proceso de arilación simple, los sustituyentes orto del bromoareno donan electrones al orbital d vacante de Rh, lo que facilita la disociación del oxígeno conectado con Rh y aumenta la alcalinidad del carbonato, reduciendo así la barrera energética del proceso CMD. a 31,5 kcal mol-1. Sin embargo, los bromoareno sin sustituyentes orto son sustratos adecuados en el proceso de arilación triple, el proceso CMD asistido por carbonato a través de TS4A-1 tiene una barrera energética de 37,7 kcal mol-1, que es mucho mayor que el proceso correspondiente en la arilación CH simple. (37,7 kcal mol-1 frente a 31,5 kcal mol-1). Para el LiOtBu utilizado en el experimento, el estado de transición CMD asistido por aniones TS4A-2n se calcula en 36,3 kcal mol-1 en energía en relación con INT1A-2n, lo que indica que el mecanismo del proceso CMD asistido por base alcoxi también es difícil. Para explorar un mecanismo de reacción más plausible, también se calculó la adición oxidativa del enlace C-H con Rh (I) a través del estado de transición TS2B-2n. Este paso es más favorable, ya que la energía libre del paso que determina la velocidad es 33,9 kcal·mol-1 en relación con INT1A-2n, que es 1,5 kcal·mol-1 mayor que la barrera general de 32,4 kcal·mol-1 en la arilación simple. . Esto explica bien que la triple arilación pueda desarrollarse bien cuando la temperatura de reacción se elevó de 130 a 150 °C. Los perfiles energéticos completos para la triple arilación C‒H se muestran en la Información de respaldo.

Las energías están en kcal mol-1 y las longitudes de los enlaces están en Å.

En resumen, hemos desarrollado un método eficaz para la arilación directa de arilfosfinas con bromuros de arilo mediante catalizadores de rodio. La reacción puede proceder a través de una activación, doble y triple de C – H mediante control estérico de haluros aromáticos, lo que proporciona una serie de ligandos de biarilfosfina con arquitectura y sustituyentes sintonizados electrónicamente. Los experimentos mecanicistas y los cálculos de la teoría funcional de la densidad mostraron la vía preferida para este proceso de arilación directa sintonizable. Están en marcha otras aplicaciones de la biblioteca de ligandos de fosfina desarrollada, así como otras funcionalizaciones C – H de arilfosfinas.

A un tubo Schlenk secado en horno, arilfosfinas 1 (1,0 equiv, 0,20 mmol), arilbromuros 2 (3,0 equiv, 0,60 mmol), [Rh(bacalao)Cl]2 (2,5 % mol, 2,5 mg, 0,005 mmol), K2CO3 ( 5,0 equiv, 138 mg, 1,0 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (0,3 ml). La mezcla se agitó a 130 °C en una atmósfera de argón durante 24 h. Una vez completada la reacción, se eliminó el disolvente. La mezcla cruda se sometió directamente a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando éter de petróleo/EtOAc como eluyente para dar los productos deseados 3.

Los datos de cristalografía se han depositado en el Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC) con el número de acceso CCDC: 2082986 (3aj), 2082987 (3ap), 2082989 (3at) y se pueden obtener de forma gratuita en www.ccdc.cam.ac. Reino Unido/getstructures.

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Nos gustaría agradecer a la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Subvenciones 22025104, 22171134, 21972064 y 21901111), a los Fondos de Investigación Fundamental para las Universidades Centrales (Subvención 020514380254) por su apoyo financiero y al “Plan de Talentos de Innovación y Emprendimiento”. de la provincia de Jiangsu por su apoyo financiero. También agradecemos al Centro de Computación de Alto Rendimiento (HPCC) de la Universidad de Nanjing por realizar los cálculos numéricos en este artículo sobre su sistema de grupo de palas. El proyecto también contó con el apoyo del Fondo Abierto de Investigación de la Facultad de Química e Ingeniería Química de la Universidad Normal de Henan.

Estos autores contribuyeron igualmente: Dingyi Wang, Mingjie Li.

Laboratorio Estatal Clave de Coordinación de Química, Centro de Innovación en Química y Biomedicina (ChemBIC), Facultad de Química e Ingeniería Química, Universidad de Nanjing, Nanjing, 210093, China

Dingyi Wang, Mingjie Li, Yong Liang, Yue Zhao, Minyan Wang y Zhuangzhi Shi

Laboratorio Estatal Clave de Control de la Contaminación y Reutilización de Recursos, Escuela de Medio Ambiente, Universidad de Nanjing, Nanjing, 210093, China

Chengdong Shuang

Escuela de Química e Ingeniería Química, Universidad Normal de Henan, Xinxiang, Henan, 453007, China

Zhuangzhi Shi

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ZS concibió y diseñó el estudio y escribió el artículo. DW y ML realizaron los experimentos, estudios mecanicistas y analizaron los datos. CS guió el estudio e hizo contribuciones durante la revisión. MW e YL realizaron los cálculos de DFT. YZ realizó los estudios cristalográficos.

Correspondencia a Chengdong Shuang, Minyan Wang o Zhuangzhi Shi.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores pares están disponibles.

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Reimpresiones y permisos

Wang, D., Li, M., Shuang, C. et al. Arilación directa selectiva catalizada por rodio de fosfinas con bromuros de arilo. Nat Comuna 13, 2934 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30697-7

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Recibido: 11 de junio de 2021

Aceptado: 11 de mayo de 2022

Publicado: 25 de mayo de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30697-7

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